Presnova holesterola pri ljudeh

KOLESTERINSKA IZMENJAVA (grška melodija + trdni stereo) - kombinacija reakcij biosinteze holesterola (glej) in njene razgradnje pri ljudeh in živalih. Pri ljudeh se okoli 500 mg holesterola dnevno oksidira v žolčne kisline, približno enaka količina sterolov se izloča z blatom, približno 100 mg se izloča s sebumom, majhna količina holesterola (približno 40 mg) pa se uporablja za tvorbo kortikoidnih in spolnih hormonov ter vitamina D3, 1-2 mg holesterola, ki se izloči z urinom. Pri doječih materah z materinim mlekom se dnevno sprosti 100–200 mg holesterola. Te izgube se kompenzirajo s sintezo holesterola v telesu (pri odraslih, okoli 700–1000 mg na dan) in s prehranskim vnosom (300–500 mg). Holesterol, kot tudi del holesterola, ki je vstopil v črevesni lumen z žolčem, se absorbira v tankem črevesu v obliki maščobnih micel (glej Fat metabolizem). Holesterolni estri se predhodno hidrolizirajo z delovanjem holesterola esteraze (glej) pankreatičnih in intestinalnih sokov. V steni tankega črevesa se holesterol uporablja za tvorbo hilomikronov (gl. Lipoproteini), v katerega del vstopi najprej v limfni sistem, nato pa v krvni obtok.

V kapilarah maščobnega in nekaterih drugih tkiv nastanejo delci, obogateni s holesterolnimi estri in fosfolipidi, ki se imenujejo ostanki (rezidualni) delci, kot posledica izpostavljenosti hilomikronov lipoproteinske lipaze. Ti delci se zadržijo v jetrih, kjer se razgradijo. Holesterol, sproščen hkrati s holesterolom, sintetiziranim v jetrih, tvori tako imenovani skupni bazen jetrnega holesterola, ki se uporablja po potrebi za tvorbo lipoproteinov (glej).

Ugotovljeno je bilo, da pri ljudeh in nekaterih živalih lipoproteini nizke gostote prenašajo holesterol v organe in tkiva, zajemanje lipoporoidnih delcev v celicah teh organov in tkiv pa poteka s sodelovanjem posebnih receptorjev. Holesterol, ki ga dobivamo v celico kot del lipoproteinskih delcev, pokriva potrebe celic (tvorba membrane med delitvijo celic, sinteza steroidnih hormonov itd.). Presežek neesterificiranega (prostega) holesterola se pretvori v njegove estre z delovanjem encima holesterol aciltransferaze, ki je v celici (EC 2.3.1.26). Reverzni transport neesterificiranega holesterola iz različnih organov in tkiv v jetra se izvaja z lipoproteini visoke gostote, zaestrenje ujetega holesterola pa se pojavi v krvnem obtoku s sodelovanjem lecitina in encima holesterol-lecitin-aciltransferaze (EC 2.3.1.43). Holesterol, ki ga na ta način dostavljamo v jetra, prehaja v tvorbo žolčnih kislin (glej).

Sinteza holesterola

Sinteza holesterola se izvaja v celicah skoraj vseh organov in tkiv, v znatnih količinah pa se oblikuje v jetrih (80%), steni tankega črevesa (10%) in koži (5%). K. Bloch, F. Linen in drugi so pokazali glavne reakcije biosinteze holesterola (jih je vsaj 30). Kompleksni proces biosinteze holesterola lahko razdelimo v tri stopnje: 1) biosinteza mevalonske kisline; 2) tvorbo skvalena iz mevalonske kisline; 3) ciklizacija skvalena in nastajanje holesterola (glej diagram).

Acetil-CoA je glavni vir mevalonske kisline v jetrih in levcin v mišičnem tkivu. Obe spojini tvorita vrsto encimskih reakcij z beta-hidroksi-beta-metilglutaril-CoA (HMG-CoA), ki se nato reducira v mevalonsko kislino. Nedavno je bilo dokazano, da je lahko tudi malonil-CoA vključen v sintezo mevalonske kisline v jetrih.

Reakcija, ki na splošno določa hitrost biosinteze holesterola, je redukcija HMG-CoA na mevalonsko kislino; ta proces katalizira encim NADPH2-odvisna HMG-CoA reduktaza (EC 1.1.1.34). Ta encim je podvržen vplivom številnih dejavnikov. Tako se poveča aktivnost reduktaze HMG-CoA (ali se njena vsebnost v jetrih poveča) in hitrost sinteze holesterola kot celote se poveča z delovanjem ionizirajočega sevanja, dajanjem ščitničnih hormonov, površinsko aktivnih snovi, holestiraminom in hipofizektomijo. Inhibicija sinteze holesterola se pojavi med postom, tiroidektomijo in pri zaužitju holesterola. Slednje zavira aktivnost (ali sintezo) encima HMG-CoA reduktaze.

Sintezo holesterola v steni tankega črevesa uravnava zgolj koncentracija žolčnih kislin. Njihova odsotnost v črevesju v prisotnosti zunanje žolčne fistule vodi do povečanja sinteze holesterola v tankem črevesu za 5–10 krat.

V drugi fazi sinteze nastopi fosforilacija mevalonske kisline z udeležbo ATP in tvorbo več fosforiliranih intermediatov (glej Fosforilacija). Kadar je eden izmed njih dekarboksiliran, nastane izopentenil pirofosfat, katerega del se pretvori v dimetilalil pirofosfat. Interakcija teh dveh spojin vodi do tvorbe dimera geranil pirofosfata, ki vsebuje 10 atomov ogljika. Geranil pirofosfat kondenzira z novo izopentenil pirofosfatno molekulo in tvori trimer, farnesil pirofosfat, ki vsebuje 15 atomov ogljika. Ta reakcija poteka s cepitvijo molekule pirofosfata. Nato kondenziramo dve molekuli farnezil pirofosfata, ki izgubita svoj pirofosfat in tvorita heksamerni skvalen, ki vsebuje 30 atomov ogljika.

Tretja faza sinteze vključuje oksidacijsko ciklizacijo skvalena, ki jo spremlja migracija dvojnih vezi in nastajanje prve ciklične spojine, lanosterol. Lanosterol že ima hidroksilno skupino v položaju 3 in tri dodatne metilne skupine v primerjavi s holesterolom. Nadaljnjo transformacijo lanostearina lahko dosežemo na dva načina in v obeh primerih sta vmesna produkta sterolne spojine. Pot s 24,25-dihidrolanosterolom in številnimi drugimi steroli, vključno s 7-dihidrokolesterolom, ki služi kot neposredni predhodnik holesterola, velja za bolj dokazano. Drugi možni način je pretvoriti lanosterol v zimosterol, nato pa v desmosterol, iz katerega nastane holesterol med obnavljanjem.

Če povzamemo celotni rezultat vseh reakcij biosinteze holesterola, ga lahko predstavimo na naslednji način:

18CH3CO-S-KoA + 10 (H +) + 1/202 -> C27H46O + 9CO2 + 18KoA-SH. Vir ogljikovega holesterola je acetil-CoA (lahko je tudi malonil-CoA in levcin), vir vodika je voda in nikotin-amid, denindinukleotid fosfat, vir kisika pa je molekularni kisik.

Vsi vmesni produkti biosinteze, ki izhajajo iz skvalena in konča s holesterolom, so netopni v vodnem okolju, zato sodelujejo v končnih reakcijah biosinteze holesterola v stanju, povezanim s skvalenom ali sterinom, ki nosi beljakovine. To jim omogoča, da se raztopijo v citoplazmi celice in ustvarijo pogoje za pretok ustreznih reakcij. Beljakovina, ki prenaša holesterol, zagotavlja tudi premikanje sterolov znotraj celice, kar je pomembno za njegov vstop v celično membrano, kot tudi za transport v celične sisteme, ki izvajajo katabolizem holesterola.

Katabolizem holesterola se pojavi v jetrih (ga oksidira v žolčne kisline), v nadledvičnih žlezah in posteljici (tvorba steroidnih hormonov iz holesterola), v tkivih testisov in jajčnikih (tvorba spolnih hormonov). Med biosintezo holesterola se v koži na zadnji stopnji oblikuje majhna količina 7-dehidroholesterola. Pod vplivom UV žarkov se spremeni v vitamin D3.

Posebne transformacije so podvržene holesterolu v debelem črevesu. Govorimo o delu živilskega holesterola ali holesterola, ki je vstopil v črevo z žolčem, ki ni bil izpostavljen absorpciji. Pod vplivom mikrobne flore kolona se kolesterol obnovi in ​​nastane ti. nevtralni steroli. Njihov glavni predstavnik je koprosterol. Eksperimentalne študije z uporabo radioizotopov in drugih metod so pokazale, da stopnja obnove holesterola v različnih organih in tkivih ni enaka; najvišja je v nadledvičnih žlezah in jetrih ter zelo nizka v možganih odraslih živali.

Patologija presnove holesterola

Motnje presnove holesterola so običajno povezane z neravnovesjem med količino sintetiziranega holesterola v telesu in vnosom hrane, na eni strani, in količino holesterola, ki je podvržen katabolizmu, na drugi strani. Te motnje se kažejo v spremembah ravni plazemskega holesterola, ki so razvrščene kot hiperholesterolemija ali hipokolesterolemija (pri odraslih v visoko razvitih državah, vrednosti nad 270 mg / 100 ml in pod 150 mg / 100 ml).

Hiperholesterolemija je lahko primarna (dedna ali prehranska) in sekundarna zaradi različnih bolezni. Za dedno (družinsko) hiperholesterolemijo so značilne visoke ravni holesterola in lipoproteinov nizke gostote (LPNGL v krvni plazmi. Pri homozigotni hiperholesterolemiji lahko raven holesterola doseže 700–800 mg / 100 ml, pri heterozigotni pa 300–500 mg / 100 ml. Osnova je hiperholesterolemija. obstaja genetsko določena odsotnost (v homozigotih) ali pomanjkanje (v heterozigotih) specifičnih receptorjev za lipoproteine ​​nizke gostote v celicah, zaradi česar so napad in kasnejši kataboli močno zmanjšani Ti lipoproteini, bogati s holesterolom, so celice parenhimskih organov in tkiv, zaradi znižanega napada in zmanjšanega katabolizma lipoproteinov nizke gostote pa se razvije hiperholesterolemija (glej), ki vodi do zgodnjega razvoja ateroskleroze (glej) in njenih kliničnih manifestacij - koronarne bolezni srca (glej). prehodna cerebralna ishemija (glej Stroke) in druge ateroskleroza je še posebej huda v homozigotni obliki, pri takih bolnikih je pogosto opažena ksantomatoza (glej), lipoidni lok roženice (odlaganje holesterola v roženice), miokardni infarkt v adolescenci.

Prevalenca homozigotne hiperholesterolemije je majhna (približno en primer na 1 milijon prebivalcev). Heterozigotna oblika je pogostejša - en primer na 500 prebivalcev.

Za alimentarno hiperholesterolemijo je značilna povišana raven holesterola v krvni plazmi zaradi dolgotrajnega uživanja velikih količin živil, bogatih s holesterolom (piščančji rumenjaki, kaviar, jetra, živalske maščobe itd.). Prehranska hiperholesterolemija različne stopnje je značilna za prebivalce visoko razvitih industrijskih držav. Glede na populacijske študije obstaja neposredna povezava med ravnijo holesterola v krvi in ​​prevalenco koronarne bolezni srca.

V poskusu na različnih živalih (kuncih, morskih prašičkih, opicah) je bilo dokazano, da vnos velikih količin holesterola s hrano vodi do izrazite hiperholesterolemije in hitrega razvoja ateroskleroze. Eksperimentalni modeli hiperholesterolemije in ateroskleroze, ki so jih najprej predlagali N. N. Anichkov in S. S. Khalatov (1913), se pogosto uporabljajo v znanstvenih raziskavah.

Sekundarna hiperholesterolemija se pojavi s hipotiroidizmom (glej), diabetesom mellitusom (glejte diabetes mellitus), nefrotskim sindromom (glej), protinom (glej) itd., In ga pogosto spremlja razvoj ateroskleroze (glej Hiperkolesterolemija).

Dodeli primarno in sekundarno hipokolesterolemijo. Primarna hipoholesterolemija je značilna za dedno bolezen - abetalipoproteinemijo (glej). Pri tej bolezni je v plazmi (v homozigotih) skoraj popolna odsotnost lipoproteinov nizke gostote ali njihovo znatno zmanjšanje (v heterozigotih). Raven skupnega holesterola ne presega 75 mg / 100 ml. Homozigotna oblika bolezni je zelo težka. Osnova abetalipoproteinemije je genetsko določena kršitev sinteze apoproteina B, glavne beljakovine lipoproteina nizke gostote.

Sekundarna hipoholesterolemija je opažena pri kaheksiji, hipertiroidizmu, Addisonovi bolezni in parenhimskih boleznih jeter, s številnimi nalezljivimi boleznimi in zastrupitvami (glej Hipoholesterolemija). Z nezadostno aktivnostjo v krvni plazmi encima lecitina - holesterola-aciltransferaze ali LCAT (dedna pomanjkanja LHAT), ki je odgovorna za zaestrenje plazemskega holesterola, se kopiči neesterificiran holesterol v membranah eritrocitov in celicah ledvic, jeter, vranice, kostnega mozga, roženice. Delež estrificiranega holesterola v krvni plazmi se močno zmanjša, povečuje pa se raven neesterificiranega holesterola in lecitina. Pri bolnikih z dedno pomanjkljivostjo LXAT so stene arterij in kapilar podvržene destruktivnim spremembam, kar je povezano z odlaganjem lipidov v njih. Najbolj hude spremembe se pojavijo v žilah ledvičnih glomerulov, kar vodi v razvoj ledvične odpovedi (glej).

Ena od pogostih motenj je presnova holesterola. je tvorba žolčnih kamnov, katerih glavna sestavina je holesterol (glej žolčna žolča). Nastajanje žolčnih kamnov se pojavi zaradi kristalizacije holesterola pri razmeroma visoki koncentraciji v žolču in relativno nizke koncentracije žolčnih kislin in fosfolipidov v njej, ki so sposobni raztopiti holesterol. Študije so pokazale, da obstaja neposredna povezava med ravnjo plazemskega holesterola in prevalenco holesteroze (glej) in holelitiazo.

Bibliografija: Klimov A. N, Nukulcheva NG Lipoproteini, dislipoproteinemija in ateroskleroza, L., 1984; Polyakova E. D. Načini biosinteze holesterola v jetrih in njihova regulacija, v knjigi: Lipidi, struktura, biosinteza, transformacije in funkcije, ed. S. E. Severin, str. 131, M., 1977, ali tudi ureditev vsebnosti holesterola v celici, v knjigi: Biokemija lipidov in njihova vloga v presnovi, ed. E. Severin, z. 120, M., 1981; Finagin LK Presnova holesterola in njegova regulacija, Kijev, 1980; Lipidi in lipidozi, ed. G. Schettler, B. - Heidelberg, 1967; Sodhi H.S., Kudchod-k a r B.J. Mason D. T. Klinične metode v študiji presnove holesterola, Basel a. o., 1979.

Izmenjava in biološka vrednost holesterola

Prebava in absorpcija

Holesterol pri ljudeh je dveh vrst: 1) holesterol, ki prihaja iz hrane skozi prebavni trakt in se imenuje eksogeni in 2) holesterol, sintetiziran iz Ace - CoA - endogenega.

Pri hrani vsak dan dobimo 0,2–0,5 g, sintetiziramo 1 g (skoraj vse celice, razen rdečih krvnih celic, sintetizirajo holesterol, 80% holesterola se sintetizira v jetrih.

Odnos med exo in endogenim holesterolom je do določene mere konkurenčen - prehranski holesterol zavira njegovo sintezo v jetrih.

Holesterol, ki ga najdemo v prebavnem traktu, je sestavljen iz 3 delov: prehranskega holesterola črevesne sluznice - do 20% in žolčnega holesterola (povprečje holesterola žolča 2,5 do 3,0 g).

Absorpcija holesterola se pojavlja predvsem v jejunumu (prehranski holesterol se skoraj v celoti absorbira - če ga v hrani ni veliko), se holesterol žolča absorbira za približno 50% - ostalo se izloča.

Absorpcija holesterola se izvede šele po emulgiranju estrov holesterola. Emulgatorji so žolčne kisline, mono- in digliceridi in lizolecitini. Holesteride hidrolizira holesterol esteraza trebušne slinavke.

Hrana in endogeni holesterol najdemo v črevesnem lumenu v neesterificirani obliki kot del kompleksnih micel (žolča, maščobnih kislin, lizolecitina) in v celotno sestavo črevesne sluznice ne vstopa vsa celotna micela, ampak njene posamezne frakcije. Sorbcyl holesterol iz micelov je pasivni proces, ki poteka vzdolž koncentracijskega gradienta. Holesterol, ki vstopa v celice sluznice, se esterificira s holesterol esterazo ali AXAT (pri ljudeh je to predvsem oleinska kislina). Iz celic črevesne sluznice holesterol vstopi v limfo kot del AONP in HM, v katerega vstopi v LDL in HDL. V limfi in krvi je 60-80% celotnega holesterola v esterificirani obliki.

Proces absorpcije holesterola iz črevesja je odvisen od sestave hrane: maščobe in ogljikovi hidrati prispevajo k njegovi absorpciji, rastlinski steroidi (strukturni analogi) blokirajo ta proces. Velik pomen imajo žolčne kisline (vse funkcije se aktivirajo - izboljšajo emulzifikacijo, absorpcijo). Zato je pomembna droga, ki blokira absorpcijo žolčnih kislin.

Močno zvišanje holesterola v hrani (do 1,5 g na dan) lahko spremljajo nekatere hiperholesterolemije pri zdravih ljudeh.

Biosinteza holesterola

Jetrne celice sintetizirajo 80% celotnega holesterola, približno 10% holesterola se sintetizira v črevesni sluznici. Holesterol se sintetizira ne samo zase, ampak tudi za "izvoz".

Mitohondri so nosilec substrata sinteze holesterola. Acetil CoA je na voljo kot citrat in acetoacetat.

Sinteza holesterola poteka v citoplazmi in vključuje 4 stopnje.

Faza 2 - tvorba skvalena (30 atom C)

Ta faza (kot 1) se začne v vodni fazi celice in se konča v membrani endoplazmatskega retikuluma, pri čemer nastane skvalen, netopen v vodi.

Porabi 6 molov mevalonske kisline, 18 ATP, NADPHH z nastankom verižne strukture 30 C - skvalena.

3. faza - ciklizacija skvalena v lanosterol.

4. faza - pretvorba lanosterola v holesterol.

Holesterol je cikličen nenasičen alkohol. Vsebuje jedro ciklopentan-perhidrofenantrena.

Regulacija biosinteze holesterola

Z visoko vsebnostjo holesterola zavira aktivnost encima α-hidroksi-β-metiluracil-CoA reduktaze in sinteza holesterola zavira v fazi nastajanja mevalonske kisline - to je prva specifična faza sinteze. -hidroksi-metiluracil-CoA, ki ne gredo v sintezo holesterola, lahko gredo v sintezo ketonskih teles. To je vrsta regulacije negativnih povratnih informacij.

Prevoz holesterola

Krvna plazma zdravih ljudi vsebuje 0,8 - 1,5 g / l VLDL, 3,2 - 4,5 g / l LDL in 1,3 - 4,2 g / l HDL.

Lipidna komponenta skoraj vseh zdravil je predstavljena z zunanjo lupino, ki jo tvori monosloj PL in holesterola in notranjo hidrofobno jedro, ki sestoji iz TG in holesteridov. Poleg lipidov lipoproteini vsebujejo tudi beljakovine - apolipoproteine ​​A, B ali C. Prosti holesterol, ki se nahaja na površini lipoproteina, se zlahka izmenja med delci: označen holesterol, ki je v plazmo uveden kot del iste skupine lipoproteinov, se hitro porazdeli med vse skupine.

HM se tvorijo v intestinalnih epitelijskih celicah, VLDL in HDL se neodvisno tvorita v hepatocitih.

PL izmenjujejo holesterol s celičnimi membranami, posebej intenzivna izmenjava poteka med PL in hepatociti, na površini katerih so receptorji za LDL. Proces prenosa holesterola v hepatocite zahteva energijo.

Usoda holesterola v celici

1. Vezava LDL na receptorje fibroblastov, hepatocitov in drugih celic. Površina fibroblastov vsebuje 7500-1500 receptorjev, občutljivih na holesterol. LDL receptorji vsebujejo endotelijske celice, nadledvične celice, jajca, različne rakaste celice. Z vezavo LDL celice ohranjajo določeno raven teh LP v krvi.

Pri vseh pregledanih zdravih ljudeh je internalizacija LDL neizogibno povezana z vezavo na celične receptorje. Vezavo in internalizacijo LDL zagotavlja isti protein, ki je del receptorjev LDL. Pri fibroblastih bolnikov z družinsko hiperholesterolemijo, ki imajo pomanjkljive receptorje LDL, se njihova internalizacija redko zavira.

2. LDL z receptorjem je podvržen endocitozi in je vključen v lizosome. Tam se razgradijo LDL (apolipoproteini, holesteridi). Klorokvin, inhibitor lizosomske hidrolize, zavira te procese.

3. Pojav prostega holesterola v celicah zavira OMG-CoA reduktazo in zmanjšuje sintezo endogenega holesterola. Pri koncentracijah LDL> 50 μg / ml je sinteza holesterola v fibroblastih popolnoma zatrta. Inkubacija limfocitov za 2-3 minute s serumom, sproščenim iz LDL, poveča hitrost sinteze holesterola za 5-15 krat. Dodajanje LDL limfocitom upočasni sintezo holesterola. Pri bolnikih s homozigotno družinsko hiperholesterolemijo ne prihaja do zmanjšanja sinteze holesterola v celicah.

4. V celicah, ki so sposobne pretvoriti holesterol v druge steroide, LDL stimulira sintezo teh steroidov. Na primer, v celicah nadledvične skorje nastane 75% pregnenalona iz holesterola, ki vstopi v sestavo LDL.

5. Prosti holesterol poveča aktivnost acetil CoA-olesteril aciltransferaze (AHAT), kar vodi do pospešene ponovne esterifikacije holesterola z nastankom predvsem oleata. Slednje se včasih nabira v celicah kot vključki. Verjetno je biološki pomen tega procesa boj proti kopičenju prostega holesterola.

6. Prosti holesterol zmanjša biosintezo LDL receptorja, ki zavira prevzem LDL celic in ga tako varuje pred preobremenitvijo s holesterolom.

7. Akumulirani holesterol prodre v fosfolipidni dvosloj citoplazmatske membrane. Iz membranskega holesterola lahko gre v HDL, ki kroži s krvjo.

Pretvorba holesterola v telo

Pozornost, ki je bila prej obravnavana pri presnovi holesterola pri razpravljanju o njeni vlogi v telesu, je očitno pretirana. Strukturna vloga holesterola v biomembranah je trenutno na prvem mestu.

Intracelularno transportiran predvsem prosti holesterol. Holesterolni estri se intracelularno prenašajo z zelo nizko hitrostjo le s pomočjo posebnih nosilnih beljakovin ali se sploh ne prenašajo.

Esterifikacija holesterola

Poveča nepolarnost molekule. Ta proces poteka zunaj in znotraj celic, vedno pa je namenjen odstranjevanju molekul holesterola iz vmesnika lipid / voda globoko v delce lipoproteinov. Na ta način se holesterol prenaša ali aktivira.

Ekstracelularno esterifikacijo holesterola katalizira encim lecitin-holesterol acetiltransferaza (LCAT).

Lecitin + lizolecin + holesterol

Linolna kislina se večinoma prevaža. Encimska aktivnost LCAT je povezana predvsem s HDL. Aktivator LCAT je apo-AI. Holesterolni ester, ki nastane pri reakciji, se potopi v HDL. Hkrati se zmanjša koncentracija prostega holesterola na površini HDL in se tako pripravi površina za sprejem novega deleža prostega holesterola, ki lahko odstrani HDL s površine plazemske membrane celic, vključno z rdečimi krvnimi celicami. Tako HDL skupaj z LCAT deluje kot nekakšna "past" holesterola.

Iz estrov HDL holesterola se prenesejo na VLDL, od slednjih pa na LDL. LDL se sintetizira v jetrih in tam katabolizira. HDL prinašajo holesterol v obliki estrov v jetra in se odstranijo iz jeter v obliki žolčnih kislin. Pri bolnikih z dedno okvaro LCAT je v plazmi veliko prostega holesterola. Pri bolnikih z okvaro jeter praviloma obstaja majhna aktivnost LCAT in visoka raven prostega holesterola v krvni plazmi.

Tako sta HDL in LCAT enoten sistem prenosa holesterola iz plazemskih membran celic različnih organov v obliki njegovih estrov v jetra.

Intracelularno se holesterol esterificira v reakciji, ki jo katalizira acil-CoA-holesterol acetiltransferaza (AXAT).

Acil CoA + holesterol holesterid + HSKoA

Obogatitev z membrano s holesterolom aktivira AHAT.

Posledično pospešitev sprejemanja ali sinteze holesterola spremlja pospeševanje njegovega esterifikacije. Pri ljudeh je linoleinska kislina najpogosteje vključena v esterifikacijo holesterola.

Esterifikacijo holesterola v celici je treba obravnavati kot reakcijo, ki jo spremlja kopičenje steroida. V jetrih se holesterolni estri po hidrolizi uporabljajo za sintezo žolčnih kislin, v nadledvičnih žlezah pa - steroidne hormone.

Torej LCAT raztopi plazemske membrane iz holesterola in AXAT izprazni intracelularne membrane. Ti encimi ne odstranjujejo holesterola iz celic v telesu, ampak ga prenašajo iz ene oblike v drugo, zato ne bi smeli pretiravati vloge encimov za esterifikacijo in hidrolize estrov holesterola v razvoju patoloških procesov.

Oksidacija holesterola.

Edini proces, ki nepovratno odstrani holesterol iz membran in zdravil, je oksidacija. Oksigenazne sisteme najdemo v hepatocitih in celicah organov, ki sintetizirajo steroidne hormone (nadledvična skorja, moda, jajčniki, placenta).

Obstajata dva načina oksidativne pretvorbe holesterola v telesu: eden od njih vodi v tvorbo žolčnih kislin, drugi pa v biosintezo steroidnih hormonov.

Nastajanje žolčnih kislin porabi 60-80% skupnega dnevnega holesterola, medtem ko je steroidogeneza 2-4%.

Oksidativna pretvorba holesterola v obeh reakcijah poteka po večstopenjski poti in se izvaja z encimskim sistemom, ki vsebuje različne izooblike citokroma P450. Značilna značilnost oksidativnih transformacij holesterola v telesu je, da se ciklopentanski perhidrofenantrenski obroč ne razcepi in se iz telesa izloči nespremenjen. Nasprotno pa se stranska veriga zlahka cepi in presnavlja.

Oksidacija holesterola v žolčne kisline je glavna pot za odstranitev te hidrofobne molekule. Reakcija oksidacije holesterola je poseben primer oksidacije hidrofobnih spojin, t.j. osnovni proces razstrupljanja jeter.

Nepolarna molekula v membranskem prostoru

oksidacijo v monokoksidaznih sistemih jeter in drugih organov

Polarna molekula v vodnem prostoru

Beljakovine, povezane s konjugacijo

Monooksidni sistem.

Vsebuje citokrom P450 lahko aktivira molekularni kisik (ob sodelovanju NADPH) in uporablja enega od svojih atomov za oksidacijo organskih snovi, drugi pa za tvorbo vode.

Omejevanje je prva faza reakcije (hidroksilacija na položaju 7).

V jetrih se primarne žolčne kisline sintetizirajo iz holesterola (način oksidacije holesterola). V lumenu črevesa iz njih tvorijo sekundarne žolčne kisline (pod vplivom encimskih sistemov mikroorganizmov).

Primarne žolčne kisline so holične in deoksikolične. Tukaj so zaestrene z glicinom ali tavrinom, pretvorjene v ustrezne soli in se v tej obliki izločajo v žolč.

Sekundarne žolčne kisline se vrnejo v jetra. Ta cikel se imenuje enterohepatična cirkulacija žolčnih kislin, običajno vsaka molekula naredi 8-10 obratov na dan.

Zmanjšanje pretoka žolčnih kislin v jetra zaradi drenaže žolčnika ali uporaba ionskih izmenjevalnih smol stimulira biosintezo žolčnih kislin in 7-hidroksilaze. Uvod v prehrano žolčnih kislin, nasprotno, zavira bilateralno genezo in zavira aktivnost encima.

Pod vplivom holesterola prehrana se žolčevo nastajanje psov poveča za faktor 3–5, pri kuncih in morskih prašičkih pa takšnega povečanja ni. Pri bolnikih z aterosklerozo so opazili zmanjšanje stopnje oksidacije holesterola v jetrih. Verjetno je to zmanjšanje patološka povezava v razvoju ateroskleroze.

Drugi način za oksidacijo holesterola vodi v tvorbo steroidnih hormonov, kljub temu, da je v količinskem smislu le nekaj odstotkov izmenjanega holesterola. To je zelo pomemben način za njegovo uporabo. Holesterol je glavni predhodnik vseh steroidnih hormonov v nadledvičnih žlezah, jajčnikih, modih in placenti.

Veriga biosinteze vključuje številne reakcije hidroksilaze, ki jih katalizira izooblika citokroma P450. Hitrost postopka je omejena s prvo reakcijo cepljenja stranske verige. Kljub dejstvu, da majhen kvantitativni prispevek steroidogeneze k bruto oksidaciji holesterola, lahko zatiranje tega procesa pri starejših traja več let in lahko postopoma vodi do kopičenja holesterola v telesu in do razvoja ateroskleroze.

Vitamin D nastane v koži dehidriranega holesterola pod vplivom UV žarkov.3, potem se prenaša v jetra.

Celokupni holesterol se izloča z žolčem. V žolču vsebnost doseže 4 g / l. Žolčji holesterol je 1/3 iztrebkov, 2/3 holesterola se ne absorbira v holesterol.

Presnova teles ketona.

Acetil-CoA, ki nastane med oksidacijo maščobnih kislin, gori v Krebsovem ciklu ali se uporablja za sintezo ketonskih teles. Ketonska telesa vključujejo: acetoacetat, a-fencibutirat, aceton.

Ketonska telesa se v jetrih sintetizirajo iz acetil CoA.

Holesterol v patologiji.

I. Holesterol - spremembe vsebnosti holesterola v telesu.

1. Nezdružljiv holesterol - (fiziološko staranje, starost, naravna smrt) se kaže v kopičenju holesterola v plazemskih membranah celic zaradi zmanjšanja sinteze steroidnih hormonov (steroidogeneza).

2. Zapletena - ateroskleroza v obliki koronarne srcne bolezni (miokardni infarkt), cerebralna ishemija (kap, tromboza), ishemija okonc, ishemija organov in tkiv, povezana z zmanjšanjem kolegeneze.

Ii. Spremembe holesterola v krvni plazmi.

1. Družinska hiperholesterolemija - zaradi okvare receptorjev LDL. Kot rezultat, holesterol ne vstopi v celice in se kopiči v krvi. Kemični receptorji so beljakovine. Posledično se razvije zgodnja ateroskleroza.

III. Kopičenje holesterola v nekaterih organih in tkivih.

Wolmanova bolezen - primarna družinska ksantomatoza - kopičenje estrov holesterola in trigliceridov v vseh organih in tkivih, razlog za pomanjkanje lizosomalne esteraze holesterola. Zgodnja smrt

Družinska hiperholestenimija ali α-lipoproteinemija. Absorpcija LDL v celicah je motena, koncentracija LDL in holesterola narašča. Pri lipoproteinemiji obstaja odlaganje holesterola v tkivih, zlasti v koži (ksantomi) in v stenah arterij. Odlaganje holesterola v stene arterij je glavna biokemična manifestacija ateroskleroze.

Verjetnost ateroskleroze je višja, višje je razmerje med koncentracijo LDL in HDL v krvi (LDL oskrbuje celice s holesterolom, HDL odstrani od njih presežek holesterola). Holesterol tvori plak v stenah krvnih žil. Plakete lahko ulcerirajo in razjede postanejo zaraščene z veznim tkivom (nastane brazgotina), v kateri se odlagajo kalcijeve soli. Stene posode se deformirajo, postanejo toge, motil je gibljivost žil in lumen se zoži na blokado.

Hiperholesterolemija je glavni vzrok za nastanek holesterola v arterijah. Vendar je pomembna tudi primarna poškodba sten krvnih žil. Poškodbe endotelija se lahko pojavijo kot posledica hipertenzije, vnetnih procesov.

Na področju endotelijskih poškodb komponente krvi prehajajo v krvne žile, vključno z lipoproteini, ki jih absorbirajo makrofagi. Mišične celice krvnih žil se začnejo množiti in tudi fagocitne lipoproteine. Lizosomski encimi uničujejo lipoproteine, razen holesterola. V celici se kopiči holesterol, celica umre in holesterol je v medceličnem prostoru in je zajet v vezivno tkivo - nastane aterosklerotični plak.

Obstaja izmenjava med odlaganjem holesterola v arterije in krvnimi lipoproteini, pri hiperholesterolemiji pa holesterol teče v stene krvnih žil.

Metode za preprečevanje in zdravljenje ateroskleroze so namenjene zmanjševanju hiperholesterolemije. V ta namen uporabite dieto z nizko vsebnostjo holesterola, zdravila, ki povečujejo izločanje holesterola ali zavirajo njegovo sintezo, neposredno odstranjevanje holesterola iz krvi s hemodifuzijo.

Holestiramin veže žolčne kisline in jih izloča iz enterohepatičnega krvnega obtoka, kar vodi do povečane oksidacije holesterola v žolčne kisline.

Koliko beljakovin, maščob in ogljikovih hidratov potrebujete na dan za hujšanje: dnevna stopnja

Terapevtska dieta po odstranitvi trebušne slinavke