Mehanizem delovanja zaviralcev DPP 4

Selektivni inhibitorji dipeptidil peptidaze 4 vključujejo zdravilo sitagliptin (Januvia), ki se razlikuje po kemijski strukturi in farmakološkem delovanju analogov glukagon-podobnega peptida-1, insulina, derivatov sulfoniluree, bigvanidov, peroksisom-aktiviranih proliferacijskih y-receptorjev, agonistov peroksisoma, antivoidov, anhidroksidov, anhidroksidov, in drugih antioksidantov.

Z zaviranjem dipeptidil peptidaze 4 (DPP-4), sitagliptin poveča koncentracijo dveh znanih hormonov družine inkretinov: glukagon-podobnega peptida-1 (GLP-1) in glukoza-odvisnega insulinotropnega peptida (HIP). Hormoni družine inkretinov se izločajo v črevesu čez dan, njihova raven pa se povečuje kot odziv na vnos hrane. Incretini so del notranjega fiziološkega sistema za uravnavanje homeostaze glukoze. Pri normalnih ali zvišanih koncentracijah glukoze v krvi hormoni družine inkretinov prispevajo k povečanju sinteze inzulina, pa tudi njegovega izločanja s p-celicami trebušne slinavke zaradi signalnih znotrajceličnih mehanizmov, povezanih s cikličnim AMP.

Sitagliptin preprečuje hidrolizo inkretinov z encimom DPP-4 in s tem povečuje plazemske koncentracije aktivnih oblik GLP-1 in HIP. S povečanjem ravni inkretinov sitagliptin poveča sproščanje insulina, odvisno od glukoze, in pomaga zmanjšati izločanje glukagona. Pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 s hiperglikemijo te spremembe izločanja insulina in glukagona vodijo do zmanjšanja ravni glikoziliranega hemoglobina (HbA1C) in zmanjšanja koncentracije glukoze v plazmi, ki se ugotavlja na prazen želodec in po stresnem testu.

Po zaužitju zdravila v odmerku 100 mg pri zdravih osebah opazimo hitro absorpcijo sitagliptina z doseganjem C. maks AUC se poveča sorazmerno z odmerkom, pri zdravih osebah pa 8,52 µmol / h, če ga jemljemo peroralno v odmerku 100 mg, maks je 950 nmol. Absolutna biološka uporabnost sitagliptina je približno 87%. Vrednost AUC sitagliptina znotraj in med posamezniki je zanemarljiva.

Sočasni vnos maščobnih živil ne vpliva na farmakokinetiko sitagliptina.

Le majhen del zaužitega zdravila se presnovi.

Približno 79% sitagliptina se izloči v nespremenjeni obliki z urinom.

Povprečno t 1/2 Sitagliptin, če ga dajemo peroralno v odmerku 100 mg, je približno 12,4 ure; ledvični očistek je približno 350 ml / min.

Odstranjevanje sitagliptina se izvaja predvsem z izločanjem skozi ledvice z mehanizmom aktivne tubularne sekrecije.

Monoterapija: kot dodatek k prehrani in telesni aktivnosti izboljša urejenost glikemije pri sladkorni bolezni tipa 2. t

Kombinirana terapija: diabetes mellitus tipa 2 za izboljšanje urejenosti glikemije v kombinaciji z metforminom ali receptorji γ, ki jih aktivira proliferator peroksisom (npr. Tiazolidindion), kadar prehrana in vadba v kombinaciji z monoterapijo z navedenimi zdravili ne vodita do ustreznega glikemičnega nadzora.

  • Sladkorna bolezen tipa 1.
  • Diabetična ketoacidoza.
  • Nosečnost
  • Dojenje (dojenje).
  • Preobčutljivost za zdravilo.
  • Ni priporočljivo predpisati zdravila Januvia otrokom in mladostnikom, mlajšim od 18 let (podatki o uporabi zdravila v pediatrični praksi niso na voljo).

Uporabljajte previdno pri bolnikih z ledvično insuficienco. V primeru zmerne in hude ledvične odpovedi ter bolnikov s končno odpovedjo ledvic, ki potrebujejo hemodializo, je potrebna korekcija odmerjanja.

Na strani dihalnega sistema: okužba zgornjih dihal, nazofaringitis.

CNS: glavobol.

Na strani prebavnega sistema: driska, bolečine v trebuhu, slabost, bruhanje, driska.

Iz mišično-skeletnega sistema: artralgija.

Pri endokrinem sistemu: hipoglikemija.

Pri starejših bolnikih obstaja večja verjetnost za odpoved ledvic. Kot pri drugih starostnih skupinah je treba prilagoditi odmerek pri bolnikih s hudo ledvično insuficienco.

V študijah medsebojnega delovanja z drugimi zdravili sitagliptin ni imel klinično pomembnega učinka na farmakokinetiko naslednjih zdravil: metformin, rosiglitazon, glibenklamid, simvastatin, varfarin, peroralni kontraceptivi. Na podlagi teh podatkov sitagliptin ne zavira izoencimov CYP3A4, 2C8 ali 2C9. Na podlagi podatkov in vitro, sitagliptin verjetno ne zavira CYP2D6, 1A2, 2C19 ali 2B6, niti ne inducira CYP3A4.

Mehanizem delovanja zaviralcev DPP 4

Želim se registrirati kot:

Mehanizem delovanja. Zaviralci DPP-4 so bili razviti za povečanje delovanja inkretinov v T2DM, ker upočasnijo razgradnjo inkretinov v telesu in s tem podaljšajo delovanje endogenih inkretinov. Kot posledica tega delovanja zaviralcev DPP-4:

- izločanje insulina se stimulira in le, če glikemična raven presega glukozo na tešče (tako imenovana stimulacija izločanja insulina, odvisna od glukoze);

- izločanje glukagona;

- proliferacija beta celic se stimulira, zaradi česar se del beta celic pankreasnih otočkov v Langerhansu do določene mere izčrpa in se izčrpa v T2DM.

Za razliko od agonistov receptorja GLP-1 inhibitorji DPP-4 ne vplivajo na hitrost praznjenja želodca ali na izgubo telesne teže pri debelih bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2.

Sitagliptin

Farmakokinetika. Po peroralnem dajanju se Sitagliptin hitro absorbira in hkrati biološka uporabnost doseže 87%, najvišjo koncentracijo v serumu opazimo po 1-4 urah, razpolovna doba pa je 12,4 ure. Farmakokinetika sitagliptina ne vpliva na starost, raso ali telesno maso. Do 79% Sitagliptina v nespremenjeni obliki se izloči z urinom preko mehanizma aktivnega tubularnega izločanja. Sitaglipitin se zelo zmerno presnavlja z encimom CYP3A4 in rahlo z izoencimom 2C8. Ker se Sitagliptin v glavnem izloča preko ledvic, je treba njegov odmerek izbrati pri bolnikih z zmerno ali hudo ledvično insuficienco.

Medsebojno delovanje z drugimi zdravili. Zelo omejeno presnovo sitagliptina CYP 450 s 3A4 in 2C8 encimi je mogoče pojasniti s pomanjkanjem njegove interakcije z zdravili, ki jih uporablja sistem CYP 450. Kljub dejstvu, da je Sitagliptin substrat p-glikoproteina, Sitagliptin ne blokira prevoza drugih zdravil, ki se presnavljajo s p-glikoproteinom. na ta način. Sitagliptin ne vpliva na farmakokinetične profile metformina, glibenklamida, simvastatina, varfarina ali peroralnih kontraceptivov. Ko se sitagliptin daje skupaj s 600 mg ciklosporina, močnega zaviralca aktivnosti p-glikoproteina, se najvišja koncentracija Sitagliptina poveča za 68%, vendar ta pojav nima kliničnega pomena. Sitagliptin poveča za 18% najvišjo koncentracijo digoksina in njegovo biološko razpoložljivost za 11%. Čeprav pri bolnikih, ki prejemajo digoksin, zdravljenja s sitagliptinom ni priporočljivo prilagajati na poseben način, vendar pa je treba biti še posebej previden glede simptomov zastrupitve z digoksinom.

Zdravila, odmerki in načini zdravljenja

JANUVIA (JANUVIA)

(MSD Pharmaceutical, ZDA) - Sitagliptin 100 mg / tab.

Priporočeni odmerek zdravila pri monoterapiji ali kombinaciji z metforminom ali glitazonom je 100 mg 1-krat / dan. Januia se lahko daje ne glede na obrok. Če je bolnik zamudil jemanje zdravila Januvia, je treba zdravljenje začeti čim prej, vendar se ne sme vzeti dvojnega odmerka zdravila. V primeru blage odpovedi ledvic (CC ≥ 50 ml / min, serumskega kreatinina ≤ 1,7 mg% pri moških in ≤ 1,5 mg% pri ženskah) prilagajanje odmerka ni potrebno. V primeru zmerne odpovedi ledvic (CK 30-50 ml / min, serumskega kreatinina 1,7-3,0% pri moških in 1,5-2,5 mg% pri ženskah) je odmerek zdravila Januvia 50 mg 1-krat / dan.

Pri hudi odpovedi ledvic (QC 3 mg / dL pri moških in> 2,5 mg / dL pri ženskah), je pri bolnikih s končno odpovedjo ledvic in potrebo po hemodializi odmerek zdravila Januvia 25 mg 1-krat / dan. Yanuvia se lahko uporablja ne glede na urnik hemodialize.

Indikacije. Zmanjšanje ravni HbA 1c med zdravljenjem s sitagliptinom je zelo zmerno - 0,5–0,8%. V zvezi s tem je priporočljivo, da se poleg dietne terapije in razširitve telesne dejavnosti imenuje tudi za začetno zdravljenje sladkorne bolezni. Poleg tega se lahko uporablja kot dopolnilo predhodno predpisani monoterapiji z metforminom, sulfonamidom ali glitazonom in kot dodatek nezadostno učinkovitemu zdravljenju z dvema zdravili za zniževanje sladkorja (metformin + sulfanilamid itd.). Registrirano kombinirano zdravljenje sitagliptina z insulinom.

Kombinirano zdravljenje s sitagliptinom in metforminom (kot eno samo tableto) proizvajalci sitagliptina postavijo kot prvo linijo zdravljenja za T2DM. Sitagliptin tudi zmanjšuje vitko in postprandialno glikemijo in ne povzroča povečanja telesne mase.

Kontraindikacije, neželeni učinki in omejitve. Kot monoterapija in tudi v kombinaciji z metforminom in pioglitazonom Sitagliptin ne poveča tveganja za hipoglikemijo, medtem ko se je v kombinaciji z glimepiridom (sulfonamidom) povečalo tveganje za hipoglikemijo za 10%. V nekaterih študijah je zdravljenje s sitagliptinom povzročilo povečanje števila nevtrofilcev, vendar klinični pomen tega opažanja še ni jasen.

Sitagliptin se izloča predvsem prek ledvic, zato je treba pri bolnikih s T2DM z okvarjeno ledvično funkcijo odmerek zdravila skrbno titrirati in preiskati ledvično funkcijo pred prvo uporabo zdravila. V prihodnosti morate redno spremljati stanje ledvic. Med zdravljenjem s Sitagliptinom 50 mg / dan se je serumski kreatinin pri bolnikih s T2DM z zmerno ledvično insuficienco povečal za 70% več kot pri kontrolni (0,07 mg% proti 0,12 mg%).

Hude alergijske reakcije in preobčutljivostne reakcije so bile redko opažene pri bolnikih, zdravljenih s sitagliptinom, ki so vključevali: anafilaksijo, angioedem, povečan lupljenje kože, Stephen-Johnsonov sindrom (akutni izbruhi na koži in sluznicah). Bolniki z jetrnimi obolenji ne omejujejo zdravljenja s sitagliptinom, čeprav v tej kategoriji bolnikov niso opravili nobenih posebnih študij.

V obdobju od oktobra 2006 do februarja 2009 je FDA (Zvezna uprava za zdravila, ZDA) prejela poročila o 86 primerih trženja akutnega pankreatitisa (vključno z 2 primeroma hemoragičnega ali nekrotičnega) pankreatitisa pri bolnikih, ki so prejemali sitagliptin. Zdravnikom svetujemo, da skrbno spremljajo stanje bolnikov, da ne bi zamudili znakov pankreatitisa, zlasti na začetku zdravljenja ali ob povečanju odmerka sitagliptina ali sitagliptina + metformina. Varnost uporabe Sitagliptina pri bolnikih s pankreatitisom v zgodovini ni raziskana. Zato ni znano, ali je ta kategorija bolnikov izpostavljena povečanemu tveganju za razvoj akutnega pankreatitisa. Vendar pa FDA verjame, da je treba Sitagliptin v anamnezi pankreatitisa skrbno predpisati in spremljati stanje bolnika.

Sitagliptin je kontraindiciran pri sladkorni bolezni in diabetični ketoacidozi. Pri nosečnicah se lahko sitagliptin uporablja samo, kadar je to nujno potrebno, in je kategorično prepovedano pri ženskah med dojenjem, saj se njegovo izločanje v materinem mleku še ni raziskalo. Varnost in učinkovitost sitagliptina pri osebah, mlajših od 18 let, nista raziskani.

Saksagliptin

Mehanizem delovanja. Saksagliptin je močan selektivni reverzibilni konkurenčni zaviralec dipeptidil peptidaze-4 (DPP-4). Po peroralnem nalaganju glukoze ta supresija DPP-4 povzroči 3-kratno zvišanje ravni GLP-1 in HIP v krvi, zmanjšanje glukagona in povečanje koncentracije insulina. Zato Ongliz izboljša urejenost glikemije pri bolnikih s sladkorno boleznijo - zmanjšano vitko in postprandialno glikemijo in HbA 1 c. Zdravljenje s sakagliptinom ni vplivalo na dinamiko telesne mase.

Farmakodinamika in farmakokinetika. Saksagliptin se po peroralni uporabi hitro absorbira na tešče z največjo koncentracijo Saxagliptina in njegovega glavnega presnovka v krvni plazmi v 2 oz. 4 urah. Stopnja njene absorpcije je sorazmerna z odmerkom. Razpolovni čas Saksagliptina in njegovega glavnega presnovka je bil 2,5 in 3,1 ure, srednja inhibicija encima T1 / 2 v DPP-4 v plazmi pa je bila 26,9 ure. Zmanjšanje plazemske aktivnosti DPP-4 s saksagliptinom za vsaj 24 ur h po peroralni uporabi Saksagliptin se pojavi zaradi velike moči, afinitete in široke vezave na aktivno mesto. Opažena ni bila nobena opazna kumulacija Saksagliptina ali njegovega glavnega presnovka v pogojih ponavljajočega odmerka v načinu 1-krat na dan pri nobeni velikosti odmerka. Pri jemanju zdravila Saksagliptin in njegovega glavnega presnovka pri jemanju Saksagliptina 1-krat na dan ni bilo odvisnosti od odmerka in časa. Količina zdravila Saksagliptin, ki se absorbira po peroralnem odmerku, ni manjša od 75% in pri vnosu hrane to klinično ni pomembno. Saksagliptin se ne veže na serumske beljakovine. Saksagliptin se presnavlja predvsem s sodelovanjem citokroma P450 3A4 / 5 (CYP 3A4 / 5). Glavni presnovek Saksagliptina - tudi selektivni, reverzibilni, kompetitivni zaviralec DPP-4, ima 2-krat manjšo moč kot Saksagliptin. Saksagliptin se izloča skozi ledvice in jetra.

Medsebojno delovanje z drugimi zdravili. Saksagliptin ima majhno tveganje za klinično pomembne interakcije z zdravili z metforminom, glibenklamidom, pioglitazonom, digoksinom, simvastatinom, omeprazolom, antacidi ali famotidinom. Poleg tega Saksagliptin ni spremenil farmakokinetike metformina, glibenklamida, pioglitazona, digoksina, simvastatina, diltiazema ali ketokonazola. Sočasno dajanje Saksagliptina z močnimi zaviralci CYP 3A4 / 5 (ketokonazol, atazanavir, klaritromicin, indinavir, itrakonazol, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir in telitromicin) je povečalo učinkovitost Saxagliptina, Sitraglipina, safinavirja, telitromicina in Sacagliptina, povečalo učinkovitost Saxagliptina, nitonevirona, sakvinavirja in telitromicina. dni Zmerni zaviralci CYP 3A4 / 5 (diltiazem amprenavir, aprepitant, eritromicin, flukonazol, fosamprenavir, grenivkin sok in verapamil), medtem ko povečujejo učinkovitost zdravila Sitalgliptin, vendar ne toliko, kot je bilo potrebno prilagoditi njegov odmerek. Učinek induktorjev encimov CYP 3A4 / 5 (rifampicin, karbamazepin, deksametazon, fenobarbital in fenitoin) ni raziskan, vendar teoretično lahko zmanjša učinkovitost Saxagliptina.

Zdravilo, odmerek in režim zdravljenja.

ONGLIZA (ONGLYZA)

(Podjetje BRISTOL - MYERS SQUIBB, ASTRAZENECA UK, Ltd) - Saksagliptin 2,5 in 5 mg / tab.

Odmerek zdravila, ki je priporočen za zdravilo T2DM, kot monoterapija in v kombinaciji z drugimi tabletami s hipoglikemičnimi zdravili, je 5 mg enkrat na dan. Saksagliptin se lahko jemlje ne glede na obrok. Kombinacija insulina ni raziskana.

Omejitve, kontraindikacije in neželeni učinki. Pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 z blago ledvično odpovedjo (CC> 50 ml / min, serumski kreatinin ni omejitev za Saksagliptin) t

Pri starejših bolnikih (starejših od 65 let) z ohranjeno ledvično funkcijo so farmakokinetični parametri popolnoma enaki in mladi, zato pri starejših osebah pri zdravljenju s Saksagliptinom ni omejitev.

Zdravilo je kontraindicirano v primeru preobčutljivosti nanj ali drugih zaviralcev DPP-4.

Ker študije Saksagliptina pri nosečnicah in dojenju niso bile izvedene, je v teh obdobjih zdravljenje z zdravili kontraindicirano. Raziskave pri otrocih niso bile izvedene, zato je kontraindicirana pri otrocih.

Neželeni učinki - okužbe zgornjih dihal, sečil, gastroenteritis, sinusitis, bruhanje, glavobol. Na strani krvi - rahlo zmanjšanje absolutnega števila limfocitov, ki nima kliničnega pomena.

Tveganje za hipoglikemijo pri uporabi sulfonamidov v kombinaciji s Saksagliptinom se poveča, kar lahko zahteva zmanjšanje odmerka sulfanilamida.

Glede na prisotnost omotičnosti kot neželenega učinka je treba med zdravljenjem z zdravilom Saksagliptin vzdržati vožnje ali dela z drugimi mehanizmi.

Vildagliptin (Galvus)

Mehanizem delovanja. Vildagliptin, ki hitro in v celoti (> 90%) zavira aktivnost DPP-4, povzroči povečanje tako bazalnega kot prehransko stimuliranega izločanja glukagonom podobnega peptida tipa 1 (GLP-1) in glukoza odvisnega insulinotropnega polipeptida (HIP) iz črevesa v sistemski krvni obtok. ves dan S povečanjem ravni GLP-1 in HIP vildagliptin poveča občutljivost β-celic trebušne slinavke na stimulacijski učinek glukoze na izločanje insulina; poleg tega se ta stimulacija manifestira samo, ko je glikemična raven višja od vitke (glukoza-odvisna sekrecija insulina). Z zvišanjem ravni endogenega GLP-1 vildagliptin specifično zavira izločanje glukagona (tudi od glukoze). Posledica tega je, da povečanje razmerja med insulinom in glukagonom povzroči zmanjšanje proizvodnje glukoze v jetrih v obroku in po obroku, kar vodi do zmanjšanja glikemije. Poleg tega se v ozadju uporabe vildagliptina znižuje raven lipidov v krvni plazmi, vendar ta učinek ni povezan z njegovim učinkom na GLP-1 ali HIP in na izboljšanje funkcije β-celic trebušne slinavke.

Farmakokinetika in farmakodinamika. Vildagliptin se hitro absorbira, če se ga jemlje peroralno, pri čemer je absolutna biološka uporabnost 85%. V terapevtskem razponu odmerkov je povečanje največje koncentracije vildagliptina v plazmi (Cmax) in območje vzdolž krivulje koncentracija-čas (AUC) skoraj neposredno sorazmerno s povečanjem odmerka zdravila. Po zaužitju na prazen želodec je čas za dosego maksimalne koncentracije vildagliptina (Cmax) v krvi 1 ura in 45 minut. Pri sočasni uporabi s hrano se hitrost absorpcije zdravila nekoliko zmanjša: Cmax se zmanjša za 19% in čas, da se doseže za 2 uri in 30 minut. Vendar pa uživanje hrane ne vpliva na stopnjo absorpcije in AUC. Vezava vildagliptina na beljakovine v plazmi je nizka (9,3%).

Biotransformacija je glavna pot izločanja vildagliptina. V človeškem telesu se pretvori 69% odmerka zdravila. Glavni presnovek je LAY151 (57% odmerka) je farmakološko neaktivno.

Vildagliptin se ne presnavlja s sodelovanjem izoencimov citokroma P450. Vildagliptin ni substrat izoencimov P (CYP) 450, ne zavira in ne inducira izoencimov citokroma CYP450.

Po zaužitju zdravila približno 85% odmerka izloči ledvica in 15% skozi črevo, ledvično izločanje nespremenjenega vildagliptina pa 23%. Razpolovna doba po zaužitju je približno 3 ure, ne glede na odmerek. Spol, indeks telesne mase in narodnost ne vplivajo na farmakokinetiko vildagliptina.

Pri bolnikih z blago in zmerno jetrno disfunkcijo (6-10 točk po klasifikaciji Child-Pugh), se po enkratnem odmerku zdravila biološka razpoložljivost vildagliptina zmanjša za 20% oziroma 8%. Pri bolnikih s hudo okvaro jeter (12 točk po klasifikaciji po Child-Pughu) se biološka uporabnost vildagliptina poveča za 22%. Povečanje ali zmanjšanje največje biološke uporabnosti vildagliptina, ki ne presega 30%, ni klinično pomembno. Ni bilo korelacije med resnostjo jetrne disfunkcije in biološko uporabnostjo zdravila.

Pri bolnikih z blago, zmerno in hudo okvaro delovanja ledvic, pri bolnikih s končno fazo kronične odpovedi ledvic (CRF) na hemodializi, se Cmax poveča za 8-66% in AUC za 32-134%, kar ni povezano z resnostjo kršitve, kot tudi t AUC neaktivnega presnovka LAY151 je 1,6-6,7-krat, odvisno od resnosti motnje. Razpolovna doba vildagliptina se ne spremeni.

Največje povečanje biološke uporabnosti zdravila za 32% (povečanje Cmax za 18%) pri osebah, starejših od 70 let, ni klinično pomembno in ne vpliva na zaviranje DPP-4.

Farmakokinetične značilnosti vildagliptina pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, niso bile ugotovljene.

Medsebojno delovanje z drugimi zdravili. Galvus ima majhen potencial za interakcijo z zdravili.

Ker Galvus ni substrat encimov citokroma P (CYP) 450, niti ne zavira ali inducira teh encimov, interakcija Galvus z zdravili, ki so substrati, inhibitorji ali induktorji P (CYP) 450, ni verjetna. S hkratno uporabo vildagliptina tudi ne vpliva na presnovo zdravil, ki so encimski substrati: CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 in CYP3A4 / 5. Klinično pomembnega medsebojnega delovanja zdravila Galvus z zdravili, ki se najpogosteje uporabljajo pri zdravljenju sladkorne bolezni tipa 2 (glibenklamid, pioglitazon, metformin) ali v ozkem terapevtskem razponu (amlodipin, digoksin, ramipril, simvastatin, valsartan, varfarin), niso ugotovili.

Zdravilo, odmerek in režim zdravljenja

GALVUS (GALVUS)

(Podjetje Novartis, Švica) - vildaglpitin, 50 mg tablete.

Galvus se zaužije ne glede na obrok. Priporočeni odmerek zdravila pri monoterapiji ali kot del dvokomponentnega kombiniranega zdravljenja z metforminom, tiazolidindionom ali insulinom je 50 mg ali 100 mg na dan. Pri bolnikih s hujšo sladkorno boleznijo tipa 2, ki se zdravi z insulinom, se zdravilo Galvus uporablja v odmerku 100 mg / dan. Odmerek 50 mg / dan je treba dati enkrat na dan zjutraj. Odmerek 100 mg / dan je treba dajati 50 mg 2-krat na dan, zjutraj in zvečer. Priporočeni odmerek zdravila Galvus je 50 mg 1-krat na dan zjutraj, če se uporablja kot del dvokomponentne kombinirane terapije s derivati ​​sulfonilsečnine. Učinkovitost zdravljenja z zdravilom v odmerku 100 mg / dan je bila v kombinaciji s derivati ​​sulfonilsečnine podobna kot pri odmerku 50 mg / dan, zaradi nezadostnega kliničnega učinka proti uporabi največjega priporočenega dnevnega odmerka 100 mg pa so lahko za boljši nadzor glikemije dodani drugi hipoglikemični zdravili. Metformin, sulfonilsečnina, tiazolidindion ali derivati ​​insulina.

Pri bolnikih z blagimi motnjami ledvic in jeter ni treba popraviti režima odmerjanja. Starejši bolniki ne potrebujejo popravka odmerka zdravila Galvus. Ker pri uporabi zdravila Galvus pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, ni izkušenj, ni priporočljivo uporabljati zdravila v tej skupini bolnikov.

Pri uporabi vildagliptina pri 5 755 bolnikih z diabetesom mellitusom tipa 2 v obdobju 12 do 52 tednov v monoterapiji ali v kombinaciji z metforminom, derivati ​​sulfonilsečnine, tiazolidindionom ali insulinom je bilo značilno dolgoročno zmanjšanje koncentracije glikiranega hemoglobina (HbA 1c) in glukoze v krvi na prazen želodec.

Omejitve, kontraindikacije in neželeni učinki. Kadar so zdravilo Galvus uporabljali kot monoterapijo ali v kombinaciji z drugimi zdravili, je bila večina neželenih učinkov blagih, začasnih in ni zahtevala prekinitve zdravljenja. Ugotovljena ni bila nobena povezava med pojavnostjo neželenih učinkov in starostjo, spolom, etnično pripadnostjo, trajanjem uporabe ali režimom odmerjanja.

Ker je v redkih primerih pri uporabi vildagliptina prišlo do povečanja aktivnosti aminotransferaz (običajno brez kliničnih manifestacij), je priporočljivo določiti jetrne preiskave pred predpisovanjem zdravila Galvus in v prvem letu zdravljenja (1-krat v 3 mesecih). Če ima bolnik povečano aktivnost aminotransferaz, je treba ta rezultat potrditi z večkratnimi raziskavami, nato pa je treba redno določati biokemične kazalnike delovanja jeter, dokler se ne normalizirajo. Če je bil presežek aktivnosti AsAt ali AlAt 3-krat večji od norme pri ponovnem pregledu, je treba zdravilo preklicati. Z razvojem zlatenice ali drugih znakov nenormalne funkcije jeter med zdravljenjem z Galvusom se zdravilo takoj prekliče. Po normalizaciji kazalcev delovanja jeter zdravljenja z Galvusom ni mogoče nadaljevati.

Zdravilo je kontraindicirano pri bolnikih s sladkorno boleznijo in diabetično ketoacidozo.

Z razvojem vrtoglavice v ozadju zdravljenja z drogami bolniki ne smejo voziti ali delati z mehanizmi.

INHIBITORJI DIPEPTIDILPEPTIDASE-4 V ZDRAVLJENJU DIABETES TIP 2. PRILOŽNOSTI ZA KARDIOPROTEKCIJO

Učinkovita kontrola diabetesa mellitusa tipa 2 (sladkorna bolezen tipa 2) je nujen problem, s katerim se zdravniki nenehno soočajo. Epidemija T2DM z razvojem akutnih in kroničnih zapletov postane veliko breme za nacionalna gospodarstva in sisteme zdravstvenega varstva. Po izračunih Mednarodne zveze za sladkorno bolezen to bolezen trpi 246 milijonov ljudi na svetu, kar je 7,3% svetovnega prebivalstva v starosti 20–79 let. Pričakuje se, da se bo to število v naslednjem desetletju znatno povečalo in bo do leta 2025 preseglo 380 milijonov [1].

Kljub številnim priporočilom za spremembe življenjskega sloga in prisotnosti številnih zdravil za zniževanje glukoze, trenutno 2 od 3 bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2 ne dosežeta ciljnih vrednosti glikiranega hemoglobina HbA1c

Incretini pri sladkorni bolezni: mehanizem delovanja, značilnosti terapije

Incretini so razred biološko aktivnih spojin - hormonov, ki se proizvajajo v gastrointestinalnem traktu kot odgovor na polnjenje s hrano.

Proizvodnja teh hormonov vodi do povečanja izločanja beta celic s hormonom insulina trebušne slinavke.

V hormonih sta dve vrsti hormonov. Prva vrsta je peptid-1, ki je podoben glukogonu, drugi pa je glukoza-odvisen insulinotropni polipeptid.

Študije kažejo, da so te spojine ali podobno sposobne vplivati ​​na proizvodnjo insulina in s tem vplivati ​​na vsebnost sladkorja v plazmi.

Uporaba inkretinov je nov mejnik pri zdravljenju sladkorne bolezni.

Dejstvo je, da se pod vplivom inkretinov po obroku proizvede do 70% celotnega volumna insulina, ki se sprosti v krvni obtok. Ti kazalniki se nanašajo na telo zdrave osebe. Pri bolniku z diabetesom mellitusom druge vrste se ta indikator bistveno zmanjša.

Obe vrsti hormonov sodita v družino glukagonskih proteinskih spojin. Proizvodnja teh hormonov se začne v oddaljenih predelih črevesja takoj po zaužitju. Hormoni vstopajo v krvni obtok le nekaj minut po obroku.

Trajanje aktivnega življenja hormonov je zelo kratko in doseže le nekaj minut.

Študija teh spojin s strani endokrinologov je dala razlog za sklep, da imajo te bioaktivne spojine velik terapevtski potencial.

Kot rezultat raziskav je bilo ugotovljeno, da ima GLP1 zmožnost zaviranja procesa apoptoze beta celic trebušne slinavke in prispeva k izboljšanju procesa regeneracije celic tkiva trebušne slinavke.

Postopek predelave pa prispeva k povečanju volumna insulina, ki ga proizvajajo celice.

Kot rezultat dela v telesu GLP1 se pojavijo naslednji učinki:

  1. Stimulacija proizvodnje insulina s celicami beta trebušne slinavke.
  2. Precejšen vpliv na procese proizvodnje glukagona s celicami alfa v tkivu trebušne slinavke.
  3. Upočasnjuje proces praznjenja želodca.
  4. Zmanjšan apetit in povečana sitosti.
  5. Zagotavlja pozitiven učinek na delovanje srčno-žilnega sistema in centralnega živčnega sistema.

Sinteza GLP1 in njena aktivacija v telesu se pojavita le pri visoki ravni glukoze. Z zmanjšanjem ravni glukoze se delovanje GLP1 ustavi, kar prispeva k zaščiti telesa pred nastopom hipoglikemičnih stanj.

Uporaba inkretinskih analogov pri zdravljenju sladkorne bolezni

Danes obstajata dve skupini zdravil, ki sta povezana s povišanimi koncentracijami.

Prva skupina so zdravila, ki lahko posnemajo naravni GLP1 na človeško telo.

Druga skupina zdravil vključuje zdravila, ki lahko blokirajo učinke na telo DPP-4, kar podaljša delovanje insulina.

Na farmakološkem trgu Rusije obstajata dve analogni zdravili GLP1.

Pripravki analogov GPP1 so naslednji:

Ti medicinski pripomočki so sintetični analogi GLP1, ki jih proizvaja človeško telo, vendar je razlika med temi zdravili daljše trajanje njihovega aktivnega življenja.

Slabosti teh zdravil so:

  1. Uporaba drog samo v obliki subkutanih injekcij.
  2. Koncentracija GLP1 se lahko znatno poveča. Kaj lahko povzroči, da bolnik pokaže znake hipoglikemičnega stanja?
  3. Droge vplivajo le na GPP1, zdravila pa ne morejo pomembno vplivati ​​na ISU.
  4. Polovica bolnikov, ki so uporabljali ta zdravila, ima neželene učinke v obliki slabosti, povračanja, vendar so ti neželeni učinki prehodni.

Zdravila so narejena v injekcijskih peresnikih za enkratno uporabo, v katerih je zdravilo v odmerku 250 μg v 1 ml. Injekcijski peresnik ima volumen 1,2 ali 2,4 ml.

Zdravilo Viktoza in Byetta sta zdravilo, ki se injicira subkutano in je njihova intramuskularna in intravenska uporaba prepovedana. Slednje sredstvo se lahko enostavno kombinira z drugimi hipoglikemičnimi sredstvi.

Strošek teh zdravil je v povprečju v Rusiji približno 400 rubljev na mesec, če se uporablja v minimalnem dnevnem odmerku.

Mehanizmi delovanja zaviralcev DPP-4

Pri diabetesu druge vrste je moteno delovanje inkretina, toda eksogeno dani GLP-1 lahko normalizira koncentracije tako na prazen želodec kot po zaužitju [1-3, 32]. Dokazano je bilo, da je GLP-1 z dolgotrajnim subkutanim dajanjem bolnikom s sladkorno boleznijo tipa 2 (6 tednov), izboljšano delovanje celic b, zmanjšano glukozo in glikozilirani hemoglobin (HbA1c), povečana občutljivost perifernega insulina; poleg tega je bilo zabeleženo zmanjšanje telesne teže [41].

Vendar pa je obdobje kroženja endogenega ali eksogenega GLP-1 v krvi, kot je bilo že omenjeno, izredno kratko zaradi hitre inaktivacije inkretinov pod vplivom encima dipeptidil peptidaze-4, ki je odgovoren za začetno hitro razgradnjo GLP-1 in ISU [1, 3].

Za zagotovitev praktične uporabe nativnega GLP-1 kot novega sredstva pri zdravljenju diabetesa tipa 2 je priporočljivo preprečiti hitro razgradnjo GLP-1 z uporabo inhibitorjev DPP-4. Resničnost tega pristopa je bila dokazana med predkliničnimi študijami zaviralcev DPP-4 z uporabo modelov odpornosti na insulin, sladkorno boleznijo tipa 2, okvarjeno toleranco za glukozo pri živalih, pri čemer je bilo dokazano, da povečanje koncentracije intretina intaktnega hormona spremlja izboljšanje tolerance za glukozo [3] ( Slika 1).

Uporaba inhibitorjev DPP-4, na podlagi katerih je doseženo povečanje vsebnosti GLP-1, je resnično fiziološki način za obnovitev oslabljenega izločanja glukoze, ki je odvisen od glukoze, in za popravljanje zvišanih ravni glukagona - ključnih motenj, ki so značilne za diabetes mellitus. antidiabetični inkretin glukoze officinalis

Poleg tega zaviralci DPP-4 v eksperimentu izvajajo protitumorsko delovanje, tako da stimulirajo produkcijo citokinov in kemokinov na transkripcijski ravni. Istočasno se znotraj neoplazme in limfnih vozlov v regionalnem odtočnem sistemu razvijejo adaptivne in genetsko določene oblike imunskega odziva, ki povzročajo močan antineoplastični učinek na številne tumorske modele pri miših [8, 11].

Zaviralec dipeptidil peptidaze-4-vildagliptina - novo zdravilo za zdravljenje sladkorne bolezni tipa 2

Pri številnih bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 (sladkorna bolezen tipa 2) uporaba peroralnih antidiabetikov (PSSP) ne omogoča zahtevane urejenosti glikemije. V skladu s študijo UKPDS se bolezen kompenzira 3 leta po pripravi

Pri številnih bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 (sladkorna bolezen tipa 2) uporaba peroralnih antidiabetikov (PSSP) ne omogoča zahtevane urejenosti glikemije. Po študiji UKPDS je bila bolezen kompenzirana le 3% bolnikov po 3 letih po diagnozi z monoterapijo PSSP in le 6% po 6 letih. Ta okoliščina narekuje potrebo po razvoju in uvajanju novih zdravil, ki omogočajo ne le odpravo presnovnih motenj, temveč tudi ohranjanje funkcionalne aktivnosti celic trebušne slinavke, spodbujanje in aktiviranje fizioloških mehanizmov izločanja inzulina in uravnavanje ravni glukoze v krvi.

Regulacijo homeostaze glukoze v telesu izvaja kompleksen polimormonski sistem, vključno s hormoni trebušne slinavke in inkretinskimi hormoni, ki se proizvajajo v črevesju kot odziv na vnos hrane. Do 70% postprandialnega izločanja insulina pri zdravih ljudeh je posledica natančno učinka inkretinov (slika 1) [1]. Pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 se ta učinek bistveno zmanjša (slika 2).

Glitini, ki igrajo glavno vlogo pri odzivu insulina na vnos hrane, so glukoza-odvisni insulinotropni polipeptid (HIP) in glukagon-podoben peptid-1 (GLP-1).

Vnos hrane v prebavni trakt hitro spodbuja sproščanje ISU in GLP-1, ki je zaradi skupnega ukrepa:

Inkretini lahko znižajo raven glukoze v krvi tudi prek mehanizmov „brez insulina“, tako da upočasnijo praznjenje želodca in zmanjšajo vnos hrane.

Pri sladkorni bolezni tipa 2 se zmanjša vsebnost inkretinov in njihov učinek. Vendar pa je učinek inkretinov pri teh bolnikih mogoče obnoviti z dajanjem eksogenih zdravil [3]. Zato je bila posledica pojasnitve vloge gastrointestinalnih hormonov (inkretin) pri regulaciji presnove ogljikovih hidratov ustvarjanje popolnoma novega razreda hipoglikemičnih zdravil - inkretinomimetik (slika 3).

Nova priporočila o izbiri načinov zdravljenja in algoritmov za vzdrževanje glikemične kontrole, predstavljena na kongresu Mednarodne diabetološke zveze (Montreal, 18–23. Oktober 2009), so poudarila pomen inhibitorjev dipeptidil peptidaze-4 (DPP-4) in GLP-1. Priprave teh skupin se priporočajo na skoraj vseh stopnjah zdravljenja sladkorne bolezni tipa 2. t

Eden od predstavnikov razreda zaviralcev DPP-4 je vildagliptin (Galvus®), registriran v Rusiji novembra 2008. Vildagliptin se uporablja pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 kot monoterapija v odmerku 50 mg ali 100 mg na dan ali v kombinaciji z metforminom., zdravila za sulfonilsečnino (PSM) ali insulin.

Selektivna in reverzibilna inhibicija encima DPP-4 poveča koncentracijo endogenega HIP in GLP-1 ter podaljša obdobje njihove prisotnosti v plazmi. Vildagliptin tako izboljša fiziološke učinke obeh inkretinskih hormonov, izboljša izločanje insulina, odvisno od glukoze, in zmanjša povečano izločanje glukagona. Zmanjšanje presežne ravni glukagona med obroki povzroči zmanjšanje odpornosti proti insulinu.

Inhibicija DPP-4 je bila dokazana po enkratnem odmerku vildagliptina pri zdravih prostovoljcih in ponovljenem vnosu pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2. t Trajanje inhibicije je bilo odvisno od odmerka. Odmerki 50 mg in 100 mg 1-krat na dan so bili enako učinkoviti pri zaviranju DPP-4 med dnevnim obrokom, vendar je bil odmerek 100 mg bolj učinkovit ponoči.

Zvišane ravni GLP-1 in HIP so bile dokazane pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2, ki so prejemali vildagliptin 4 tedne; Po obrokih in na praznem želodcu so se zvišale ravni inkretina. Zvišane vrednosti so opazili podnevi in ​​ponoči.

Glavni klinični učinek zdravila je izboljšanje urejenosti glikemije, zmanjšanje ravni glikiranega hemoglobina HbA1c (celostni indikator nadzora presnove ogljikovih hidratov v obdobju 2-3 mesecev). To omogoča več pacientov, da dosežejo terapevtske cilje zdravljenja. Učinke glikemične redukcije in HbA1c so preučevali z različnimi metodami (koncentracije glukoze v plazmi na tešče in po obroku, dnevni glikemični profil, endogena proizvodnja glukoze). Vildagliptin je znižal koncentracijo glukoze v plazmi po obroku pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 v monoterapiji in v kombinaciji s sulfonilsečninami ali metforminom, najpogosteje uporabljenim PSSP [1]. Poleg tega so bolniki s sladkorno boleznijo tipa 2 med jemanjem vildagliptina (4 tedne) pokazali znižanje serumskih ravni trigliceridov.

Tako lahko govorimo o multikomponentnem delovanju vildagliptina, ki vključuje:

V kliničnih preskušanjih vildagliptina je sodelovalo več kot 20 tisoč bolnikov, 14.000 bolnikov pa je zdravilo prejemalo neposredno. Vse študije so bile nadzorovane, multi-center, dvojno slepe v vzporednih skupinah.

Vildagliptin v primerjavi z rosiglitazonom kot monoterapijo

Izvedena je bila primerjava učinkovitosti in prenašanja zdravljenja z vildagliptinom in rosiglitazonom v 24 tednih zdravljenja [8]. Bolniki, vključeni v študijo, ki še niso prejemali zdravil z zdravili, z izhodiščno vrednostjo HbA1c 7,5–11,0%, so bili naključno razporejeni v terapijo z vildagliptinom (50 mg 2-krat na dan) ali rosiglitazonom (8 mg 1-krat na dan). V raziskavo je bilo vključenih 697 bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2 (vildagliptin n = 459; rosiglitazon n = 238). Glavni parameter študije je bila dinamika HbA1c: izhodišče in po 24 tednih. Sekundarni parametri študije: dinamika glukoze v plazmi na tešče, nivoji lipidov v plazmi na tešče, dinamika telesne mase, pojava edemov med terapijo.

Rezultati študije so pokazali znatno zmanjšanje vrednosti HbA1c v primerjavi z izhodišcnimi vrednostmi za -1,1% in -1,3% za vildagliptin oziroma rosiglitazon (p 9%), pri obeh zdravljenih skupinah pa je bila pokazana bistveno vecja redukcijska dinamika: -1,8%. v skupini zdravljenja z vildagliptinom (prvotno 10,0%) in -1,9% v skupini zdravljenja z rosiglitazonom (začetna 9,9%). Istočasno so bili statistično značilni (p 30 U / dan) in tisti, ki niso dosegli ustrezne urejenosti glikemije (začetni HbA1c 7,5–11%). Glavni parameter te študije je bil oceniti učinkovitost dodajanja vildagliptina insulinu v smislu njegovega učinka na zmanjšanje HbA1c v primerjavi z monoterapijo z insulinom (slika 7).

Na splošno je dodajanje vildagliptina insulinu pomembno znižalo raven HbA1c v primerjavi z izhodiščnimi vrednostmi in z monoterapijsko skupino. Razlika med skupinami je bila -0,3% (P = 0,01). Bolniki v podskupini, starejši od ≥ 65 let, so imeli tudi pomembno in bolj izrazito zmanjšanje glikemije kot v skupini z vildagliptinom + inzulinom: -0,7% HbA1c v primerjavi z izhodiščnimi vrednostmi (p)

MB Antsiferov, dr
L. G. Dorofeeva, dr

Endokrinološki dispanzer Ministrstva za zdravje, Moskva

Ongliza ™ (saksagliptin) - zaviralec dipeptidil peptidaze-4: »učinek inkretina« in klinična uporaba

V zadnjih desetletjih je bil dosežen pomemben napredek pri proučevanju patogeneze diabetesa mellitusa (DM) in odkrili številne subtilne patofiziološke mehanizme, na katerih temelji razvoj te bolezni. Danes je splošno sprejeto, da je sladkorna bolezen tipa 2 po eni strani posledica zmanjšanja občutljivosti perifernega insulina (insulinske rezistence), na drugi strani pa zmanjšanja izločanja insulina. Skladno s tem večina obstoječih peroralnih antidiabetikov vpliva na eno od teh patogenetskih povezav: bodisi kot insulinski senzibilizatorji, povečajo občutljivost tkiva na endogeni insulin ali, tako kot derivati ​​sulfonilsečnine, stimulirajo izločanje insulina s β-celicami trebušne slinavke. Nekatera zdravila imajo drugačen mehanizem delovanja - zmanjšajo absorpcijo glukoze v tankem črevesu.

Ker v sodobni družbi število ljudi, ki trpijo za sladkorno boleznijo tipa 2, žal nenehno narašča, problem povečevanja učinkovitosti zdravljenja te bolezni in njenih zapletov postaja vse pomembnejši. Zelo zanimiv je razvoj antidiabetičnih zdravil, ki temeljijo na popolnoma novih načelih delovanja. Najpomembnejša zahteva za takšna zdravila, skupaj z visoko terapevtsko učinkovitostjo, je izboljšan varnostni profil, kot tudi sposobnost pozitivnega vpliva na spremljajoče dejavnike, ki prispevajo k nadaljnjemu napredovanju sladkorne bolezni in razvoju njenih zapletov.

Novi razred peroralnih antidiabetičnih zdravil, tako imenovani inhibitorji dipeptidil peptidaze tipa 4 (DPP-4), katerih ustvarjanje je zelo približalo znanstvenike in klinične zdravnike možnosti obnovitve okvarjene funkcije celic otočka trebušne slinavke, je eno takšno orodje. Mehanizem delovanja teh zdravil je povezan z inhibicijo encima DPP-4, ki razgrajuje inkretine - naravne dejavnike, ki prispevajo k izločanju insulina kot odziv na vnos hrane in uravnavajo raven glikemije tako na prazen želodec kot tudi postprandially. Kar zadeva zmanjšanje tvorbe insulina pri sladkorni bolezni tipa 2 v kombinaciji z odpornostjo perifernih tkiv na njegovo delovanje, podaljšanje aktivnosti inkretinov z zaviralci DPP-4 zagotavlja proizvodnjo insulina samo kot odgovor na vnos hrane in hkratno zaviranje izločanja hormona "kontinzulin" - glukagona t. Ta učinek inhibitorjev DPP-4 lahko pomaga pri odpravljanju motnje izločanja insulina, značilne za diabetes tipa 2, kot odziv na vnos hrane, t.j. bolj fiziološki profil izločanja insulina pri bolnikih. Zaviralci DPP-4, ki se uporabljajo kot monoterapija ali v kombinaciji z drugimi hipoglikemičnimi zdravili, izboljšajo značilnosti metabolizma ogljikovih hidratov, vendar se to zgodi brez povečanja bolnikove telesne teže (kot v kombinaciji s sulfonilsečninami ali glitazoni) in brez povečanja tveganja za hipoglikemijo (kot pri kombinacije s sulfonilsečninami).

1. Kaj so inkretini in »inkretinski učinek«?

Inkretini so peptidi, ki stimulirajo izločanje insulina, ki je odvisen od glukoze, in so nedavno pritegnili veliko zanimanje zaradi svojega antidiabetičnega delovanja. Poleg spodbujanja izločanja insulina, povečajo vse stopnje biosinteze insulina in so povezane z izboljšanjem funkcije b-celic. Predklinične študije so pokazale, da ščitijo celice b, povečujejo diferenciacijo in proliferacijo ter zmanjšujejo apoptozo; v živalskih modelih je bila vzpostavljena povezava s povečanjem mase celic b [18].

Najbolj aktivni inkretini so glukagon-podoben peptid-1 (GLP-1) in glukoza-odvisen insulinotropni polipeptid (HIP). GLP-1 je endokrini hormon, ki poleg stimulacije izločanja insulina zmanjša izločanje glukagona in tako zavira nastajanje endogene glukoze in zmanjša nihanja v stopnji glukoze v krvi po obroku. Poleg tega pod vplivom GLP-1 zmanjšuje apetit, kar vodi do manjšega vnosa hrane in hujšanja; pospeševanje himuma vzdolž prebavnega trakta, pozitiven učinek na kardiovaskularni sistem lahko opazimo [1, 31]. Čeprav je učinek na b-celico skupen za oba inkretina, ISU ne zavira izločanja glukagona in ne vpliva na praznjenje želodca in vnosa hrane [18]. Vendar pa ima ISU lahko vlogo pri uravnavanju metabolizma lipidov [8].

Študija inkretinov se je začela v zadnjem stoletju. Leta 1902 so Baylis in Starling opisali dejavnik, ki se proizvaja v tankem črevesu in spodbuja izločanje trebušne slinavke; izraz »inkretin« se je prvič pojavil leta 1932. ISU - prvi človeški inkretin - je bil izoliran leta 1973; leta 1987 je odprl človeški GLP-1.

Leta 1964 je bil »inkretinski učinek« prvič opisan v poskusu, ko je bil odziv izločanja insulina bolj izrazit, ko je bila peroralno aplicirana glukoza, kot pri intravenski uporabi [15, 35]. "Učinek inkretina" vodi do povečanega izločanja insulina, odvisnega od glukoze, s p-celicami trebušne slinavke. Po mnenju M. Naucka et al., Je približno 60% insulina, ki se izloča kot odziv na obrok, posledica tega učinka [30, 32]. Leta 1986 je bilo ugotovljeno zmanjšanje učinka inkretina pri DM 2 tipa [31].

GLP-1 obstaja kot dve biološko aktivni peptidni obliki, izvedeni iz predhodnega peptidnega proglukagona (preproglukagon). Izoforma, ki obsega 30 aminokislinskih ostankov, GLP-1 (7-36) -amid, predstavlja okoli 80% GLP-1, ki se nahaja v krvnem obtoku [7, 12] in je glavna aktivna peptidna oblika tega inkretina.

Leta 1995 je bilo dokazano, da se v fizioloških pogojih cirkulira GLP-1 in HIP s cepivom encima DPP-4. Ta encim odstrani dva aminokislinska ostanka iz N-terminalnega konca nepoškodovanih biološko aktivnih oblik inkretinov, kar vodi do tvorbe skrajšanih fragmentov hormonov, skoraj popolnoma brez hormonske aktivnosti. Ti podatki so bili podlaga za zamisel, da je lahko tvorba inhibitorjev encima DPP-4 učinkovito sredstvo za fiziološko glikemično kontrolo z vzdrževanjem učinkov glukagon-podobnih peptidov.

Družina DPP-4 je poddružina poliolnih oligopeptidaz, ki vključuje 4 encime: DPP-4, fibroblastni aktivacijski protein, DPP-8, DPP-9 in dva proteina brez encimske aktivnosti: DPP-4-podoben protein-6 in DPP-10. DPP-4 je najbolj razširjen encim te skupine, ki je predstavljen kot vezana peptidaza na površinski membrani celice in v topni obliki, ki kroži v krvni plazmi. Pri ljudeh se DPP-4 izraža v epitelnih celicah, endotelijskih kapilarah in limfocitih. To vključuje izražanje v prebavnem traktu, žolčevodih, eksokrinih celicah trebušne slinavke, ledvicah, timusu, limfatičnih kanalih, mehurju, parotidnih in mlečnih žlezah, jetrih, vranici, pljučih, možganih. DPP-4 je sestavljen iz 766 aminokislinskih ostankov in dveh domen: N-terminalne domene b-propelerja in C-terminalne a- / b-hidrolaza domene. DPP-4 je katalitično aktiven kot dimer in dostop do aktivnega centra dosežemo z odpiranjem vrzeli med b-propelerjem in hidrolazno domeno. Substrati DPP-4 so različni nevropeptidi, hormoni in kemokini. GLP-1 in HIP - endogeni fiziološki substrati DPP-4, katerih koncentracija v obtoku in vivo je neposredno povezana z aktivnostjo DPP-4 [26].

Fiziološki učinki inkretinov se dosežejo z vezavo na specifične receptorje, ki se nahajajo v mnogih organih, vključno z trebušno slinavko in možgani [11]. V krvnem obtoku razpolovni čas GLP-1 znaša od 60 do 90 sekund zaradi njegovega hitrega uničenja z encimom DPP-4 z tvorbo metabolitov, ki lahko delujejo kot antagonisti receptorjev GLP-1 [28].

Inkretini se v celem dnevu sproščajo v krvni obtok iz celic črevesja, njihova raven pa se poveča kot odziv na vnos hrane. HIP izločajo intestinalne K-celice, GLP-1 pa L-celice in po zaužitju HIP kroži v krvi v koncentracijah 10-krat višjih od koncentracije GLP-1. Oba inkretina imata podobne insulinotropne učinke pri koncentracijah glukoze do 108 mg / dl (6,0 mmol / L), vendar ima raven glukoze nad 140 mg / dL (7,8 mmol / L) HIP majhen učinek na izločanje insulina [22].. Za razliko od GLP-1 GUI ne zavira izločanja glukagona. Ker je stopnja vpliva GLP-1 na izločanje insulina odvisna od koncentracije glukoze v plazmi, ker se stopnja glikemije približuje normalni vrednosti, se stimulacija izločanja insulina z GLP-1 zmanjša.

Insulinotropno delovanje GPP-1

Funkcionalno razmerje znotraj hormonske regulacije »črevesje - trebušna slinavka« se imenuje entero-insularna os. Obsežne eksperimentalne študije entero-insularne osi so bile izvedene v normalnih pogojih in v takšnih patofizioloških pogojih, kot so debelost in sladkorna bolezen tipa 2, v katerih je bilo dokazano, da inkretini povzročajo povečanje izločanja insulina tako pri normalnih ravneh glukoze kot zlasti pri hiperglikemiji.

Inzulinotropni učinki GLP-1 so bili podrobno preučeni v študijah na živalih. Tako pri miših z zmanjšano toleranco za glukozo GLP-1 poveča sposobnost b-celic, da se odzivajo na hiperglikemijo [16]. Podobno, ko je GLP-1 obdelan v pankreatičnih izoliranih b-celicah podgan, postanejo celice občutljive na glukozo in se odzovejo na izločanje insulina [23]. Infuzija antagonistov GLP-1 pavijanom in glodavcem je povzročila povečanje koncentracije glukoze v plazmi na prazen želodec in zmanjšanje koncentracije insulina po peroralnem dajanju glukoze [4]. Zadnja ugotovitev kaže, da je posledica kršitve delovanja GLP-1 zmanjšanje izločanja insulina in povečanje glikemije. Poleg tega poleg stimulacijskega učinka na izločanje insulina GLP-1 stimulira tudi biosintezo insulina s celicnimi linijami invitro otočkov [4, 13].

Regulacija ravni posta in glukoze po obroku

Glikemijo določajo hitrost sprejemanja in hitrost izločanja glukoze iz krvnega obtoka. V bistvu se koncentracija glukoze na tešče vzdržuje v normalnih mejah (70–100 mg / dl, 3,8–5,6 mmol / l) z vzdrževanjem ravnotežja med hitrostjo proizvodnje glukoze v jetrih in stopnjo prevzema glukoze v perifernih tkivih.

Kot odgovor na zmanjšanje koncentracije glukoze v plazmi, ki se pojavi med postom, se glukagon sintetizira z a-celicami trebušne slinavke. To pomaga povečati pretok glukoze v kri (glukoza se oblikuje v jetrih z glukoneogenezo in glikogenolizo), ki ohranja koncentracijo glukoze v krvni plazmi v ozkem fiziološkem območju.

Izločanje GLP-1 se začne po obroku kot odziv na nevrohumoralne signale in prisotnost hrane v črevesju. Uživanje v krvi povečuje koncentracijo glukoze v krvi, ki skupaj z izločanjem GLP-1 in HIP stimulira b-celice, ki so odgovorne za hkratno izločanje dveh peptidnih hormonov, ki uravnavajo glukozo, inzulin in amilin. GLP-1 povzroča izločanje insulina, odvisno od glukoze. Insulin uravnava postprandialne ravni glukoze s spodbujanjem privzema glukoze s strani insulinom občutljivih tkiv (jeter, mišic, maščobnega tkiva) in tako zagotavlja izločanje glukoze. Poleg tega izločanje insulina zavira izločanje glukagona, kar povzroči zmanjšanje razmerja med insulinom in glukagonom ter znižanje proizvodnje glukoze v jetrih.

GLP-1 tako prispeva k ohranjanju homeostaze glukoze in deluje kot regulator vnosa hrane in vzdržuje b-celice v zdravem stanju. Inzulinotropni učinek GLP-1 oslabi, ker se raven glukoze zmanjša in se približa normalnim vrednostim, s čimer se zmanjša verjetnost hipoglikemije [17].

Supresija izločanja glukagona

GLP-1 zavira izločanje glukagona s pankreasnimi a-celicami, odvisno od ravni glukoze. Ta učinek GLP z zaviranjem izločanja glukagona vodi v zmanjšanje proizvodnje glukoze v jetrih. Po zaužitju izločanje GLP-1 poveča izločanje insulina in zavira izločanje glukagona v trebušni slinavki, s čimer učinkovito poveča zatiranje izločanja glukagona s strani insulina. Na splošno kombinacija učinkov GLP-1, skupaj z izločanjem insulina, stimuliranega s hranili, uravnava nivoje glukoze v plazmi po obroku. Koncentracija glukoze v plazmi na tešče je določena z ravnotežjem med vnosom glukoze, povzročenim z glukagonom, in njegovo izločitvijo, ki jo stimulira insulin. Razmerje med izločanjem glukagona in insulina pomembno prispeva k ohranjanju homeostaze glukoze v telesu.

Regulacija praznjenja želodca

Ena od pomembnih funkcij GLP-1 je učinek na hitrost praznjenja želodca, ki posledično vpliva na nihanja v postprandialni glukozi [41]. Predpostavlja se, da je regulacija praznjenja želodca pod delovanjem GLP-1 izvedena z vezavo GLP-1 na GLP-1 receptorje v možganih, kar vodi do parasimpatične stimulacije z vejicami vagusnega živca (n.vagus) in regulacijo procesa praznjenja želodca.

Poleg tega GLP-1 zmanjša količino klorovodikove kisline v želodcu in tako zagotovi ustrezno količino kot odgovor na vnos trdnih sestavin hrane. Tako GLP-1 prispeva k regulaciji prebave vsebine želodca in zmanjšuje prostornino notranjega lumna želodca [39]. Splošni rezultat tega je omejitev nihanj glukoze po obroku z nadzorovanjem hitrosti vnosa hranil v tanko črevo.

Zmanjšan vnos hrane in telesna teža

GLP-1 ima določeno vlogo pri centralni regulaciji uživanja hrane.

Z uporabo različnih živalskih modelov je bilo dokazano, da so receptorji GLP-1, najdeni v različnih delih centralnega živčnega sistema, vključno s hipotalamusom in površinskimi postremami, vključeni v proces nadzorovanja vnosa hrane.

Pomembno je poudariti, da za jedra hipotalamusa in območja postreme ni krvno-možganske pregrade, ki omogoča GLP-1, da doseže ta območja iz cirkulacijskega ležišča. Študije so pokazale, da vnos GLP-1 neposredno v ventrikule možganov glodalcev vodi do zmanjšanja vnosa hrane, odvisnega od odmerka. Intraventrikularno dajanje antagonistov GLP-1, nasprotno, poveča vnos hrane, kar vodi do povečanja telesne mase [40].

Proliferacija in neogeneza p-celic pankreasa

Zanimivo dejstvo je, da GLP-1 sodeluje pri ohranjanju b-celic pankreasa v zdravem stanju. Tako je uporaba GLP-1 pri zdravih podganah in miših, kot tudi pri starih podganah, tolerantnih na glukozo, povzročila povečano proliferacijo in povečanje števila b-celic v trebušni slinavki [33]. V živalskih modelih, in vivo in in vitro, je bilo dokazano, da poleg stimulacije proliferacije b-celic pri živalih, GLP-1 spodbuja tvorbo funkcionalno aktivnih b-celic iz nediferenciranih pankreatičnih matičnih celic [19].

Mehanizem delovanja HIP na b-celicah trebušne slinavke je bil preučen na različnih modelih (v izoliranih b-celicah, v perfundirani trebušni slinavki, pri intaktnih laboratorijskih živalih). Nadaljnje študije se izvajajo z uporabo kloniranih receptorjev za identifikacijo aktivnega mesta molekule HIP in mehanizmov celične aktivacije v normalnih in patoloških stanjih. Tako smo identificirali še en mehanizem, s katerim lahko HIP sodeluje pri regulaciji diferenciacije in mitogeneze celic otočkov. Skupaj z dobro znanim dejstvom kršitve izločanja insulina pri debelosti in sladkorni bolezni tipa 2 so odkrili tudi zmanjšanje izražanja HIP receptorjev v p-celicah pankreasa in ustrezno zatiranje signala inkretina. To dejstvo pojasnjuje zmanjšanje občutljivosti na inkretin pri sladkorni bolezni tipa 2 [32].

Tako razpoložljivi podatki o glavnih lastnostih hormonskih inkretinov GLP-1 in HIP kažejo na pomembno vlogo teh hormonov, ki jih izločajo celice črevesja kot odziv na vnos hrane. Njihov učinek je delno izveden tako, da vpliva na razmerje dveh ključnih hormonov, ki jih proizvajajo celice otočkov trebušne slinavke, inzulina in glukagona, pa tudi z uravnavanjem vnosa hrane, spodbujanjem himusov, proliferacijo in diferenciacijo b-celic. Ti kumulativni učinki, katerih cilj je ohraniti ravnotežje med procesi nastajanja in uživanja glukoze v celicah, igrajo odločilno vlogo pri uravnavanju homeostaze glukoze v telesu.

2. Zdravila, ki povečujejo učinke inkretina, in njihova uporaba pri sladkorni bolezni tipa 2

Mehanizmi delovanja zaviralcev DPP-4

Pri sladkorni bolezni tipa 2 je delovanje inkretina moteno, eksogeno dani GLP-1 pa lahko normalizira koncentracije tako na prazen želodec kot tudi po jedi [1-3, 32]. Dokazano je bilo, da je GLP-1 z dolgotrajnim subkutanim dajanjem bolnikom s sladkorno boleznijo tipa 2 (6 tednov), izboljšano delovanje celic b, zmanjšano glukozo in glikozilirani hemoglobin (HbA1c), povečana občutljivost perifernega insulina; poleg tega je bilo zabeleženo zmanjšanje telesne teže [41].

Vendar pa je obdobje kroženja endogenega ali eksogenega GLP-1 v krvi, kot je bilo že omenjeno, izredno kratko zaradi hitre inaktivacije inkretinov pod vplivom encima dipeptidil peptidaze-4, ki je odgovoren za začetno hitro razgradnjo GLP-1 in ISU [1, 3].

Za zagotovitev praktične uporabe nativnega GLP-1 kot novega sredstva pri zdravljenju diabetesa tipa 2 je priporočljivo preprečiti hitro razgradnjo GLP-1 z uporabo inhibitorjev DPP-4. Resničnost tega pristopa je bila dokazana med predkliničnimi študijami zaviralcev DPP-4 z uporabo modelov odpornosti na insulin, sladkorno boleznijo tipa 2, okvarjeno toleranco za glukozo pri živalih, pri čemer je bilo dokazano, da povečanje koncentracije intretina intaktnega hormona spremlja izboljšanje tolerance za glukozo [3] ( Slika 1).

Uporaba inhibitorjev DPP-4, na podlagi katerih je doseženo povečanje vsebnosti GLP-1, je resnično fiziološki način za obnovitev oslabljenega izločanja glukoze, ki je odvisen od glukoze, in za popravljanje zvišanih ravni glukagona - ključnih motenj, ki so značilne za diabetes mellitus.

Poleg tega zaviralci DPP-4 v eksperimentu izvajajo protitumorsko delovanje, tako da stimulirajo produkcijo citokinov in kemokinov na transkripcijski ravni. Istočasno se znotraj neoplazme in limfnih vozlov v regionalnem odtočnem sistemu razvijejo adaptivne in genetsko določene oblike imunskega odziva, ki povzročajo močan antineoplastični učinek na številne tumorske modele pri miših [8, 11].

Mimetiki inkretina

Glede na mehanizem delovanja imajo zaviralci DPP-4 veliko skupnega z drugim novim razredom antidiabetičnih zdravil - tako imenovanih inkretinskih mimetikov. Ta zdravila posnemajo tudi naravne fiziološke mehanizme, ki zagotavljajo ustrezno glikemično kontrolo. Prvo zdravilo v tej skupini je bil droga (Byetta). Zdravilna učinkovina tega zdravila je eksenatid (sintetični eksendin-4). Zdravilo Byetta je odobrila ameriška agencija za hrano in zdravila (FDA) aprila 2005.

Eksenatid je sintetični analog beljakovin, ki ga najdemo v slini velikanske kuščarke Gila Monster na jugozahodu Združenih držav. Ta snov pomaga reptilu, ki se hrani zelo redko, vendar obilno, da bi se izognili nenadnim padcem koncentracije glukoze v krvi in ​​ohranili relativno stabilno raven.

Kot kažejo rezultati več kliničnih študij, parenteralno dajanje eksenatida zagotavlja zanesljiv nadzor glikemije (zmanjšanje glukoze v krvi tako na prazen želodec kot tudi po obroku), tudi pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2, ki nimajo dovolj obstoječih peroralnih antidiabetikov. tudi pri največjih terapevtskih odmerkih. Poleg tega je v ozadju uporabe zdravila opazen še en ugoden terapevtski učinek - od odmerka odvisna izguba teže [10, 20, 25, 36]. Obstaja tudi razlog za domnevo, da je eksenatid neposredni stimulator neogeneze b-celic trebušne slinavke [18].

Razvijajo se in preizkušajo sintetični injekcijski analogi GLP-1, ki imajo zaradi nekaterih razlik v njihovi strukturi od naravnega GLP-1 daljši razpolovni čas [10].

Pri ustvarjanju inhibitorjev DPP-4 smo uporabili še en način: z delovanjem na encim, ki razgrajuje GLP-1, ta zdravila povečajo endogene ravni hormona GLP-1, ne da bi se zatekali k eksogeni aplikaciji sintetičnega inkretina. Poleg tega se za razliko od eksenatida, ki ga dajemo parenteralno, tvorijo inhibitorji DPP-4 v obliki trdnih oralnih dozirnih oblik.

Ongliza (Saksagliptin) - novo zdravilo iz skupine zaviralcev DPP-4

Trenutno je bilo odobrenih več zdravil iz skupine inhibitorjev DPP-4 za zdravljenje sladkorne bolezni tipa 2. Merckov Sitagliptin so odobrili ameriška uprava za hrano in zdravila oktobra 2006, Evropska agencija za zdravila pa marca 2007, vildagliptin pa Novartis je odobrila Evropska agencija za zdravila julija 2007. Znatno število drugih podjetij, vključno z ROSH in NovoNordisk, izvaja predklinična in klinična preskušanja potencialnih zaviralcev DPP-4. Leta 2009 je zdravilo Ongliz (saksagliptin) vstopilo na trg.

Onglise (saksagliptin) (BMS-477118; (S) -3-hidroksi-adamantilglicin-L-cis-4,5-metanoprolinni-thril) je inhibitor DPP-4, ki vsebuje nitril (slika 2) z molekulsko formulo C18H27N3O3 in molekulsko maso 333,4. Je močan selektivni, reverzibilni, konkurenčni zaviralec DPP-4 z inhibicijsko konstanto K = 0,6–1,3 nmol / l, kar odraža počasno vezavno sposobnost. V skladu s farmakokinetično študijo je zaviranje DPP-4 z Onglizo (saksagliptin) dvofazni proces, ki vključuje nastanek kompleksa reverzibilnega kovalentnega encimskega inhibitorja in disociacijo inhibitorja, tako da encim počasi uravnovesi med aktivno in neaktivno obliko [8].

Ongliza (saksagliptin) se po peroralni uporabi zlahka absorbira. Najvišjo raven v krvi Onglise (saksagliptin) in njegovega glavnega presnovka dosežemo po 2 oziroma 4 urah. Sočasno z jemanjem zdravila ne vpliva na farmakokinetične parametre zdravila Onglyz (saksagliptin). Vezanje Onglise (saksagliptina) in njegovih presnovkov na krvne beljakovine praktično ni opaziti, zato sprememba koncentracije beljakovin v plazmi pod določenimi pogoji (jetrna ali ledvična odpoved) ne vpliva na porazdelitev Onglyza (saksagliptina).

Uvod Onglazy (saksagliptin) pri bolnikih z DM tip 2 povzroči zaviranje DPP-4 v 24 urah. Po obremenitvi z glukozo to povzroči 2–3-krat povečanje ravni aktivnih krožečih inkretinov (vključno z GLP-1 in HIP), zaradi česar se povečajo koncentracije insulina in C-peptida ter zmanjša raven glukagona.

Onglise (saksagliptin) se presnavlja in vitro, da tvori aktivni presnovek (BMS-510849), katerega aktivnost je dvakrat nižja kot pri starševski molekuli. Ta biotransformacija poteka s sodelovanjem sistema citokroma P450 3A4 / 5 (CYP3A4 / 5) v jetrih. Pri jetrni insuficienci se koncentracija presnovka v krvi zmanjša (za 7–33%). Ongliza (saksagliptin) in njegov primarni presnovek sta močna zaviralca aktivnosti DPP-4 v krvni plazmi miši, podgan, psov, javanskih makakov, rezus opic in ljudi in vitro.

Ongliza (saksagliptin) in njegov metabolit se izločata iz telesa tako skozi ledvice kot tudi v jetrih. Povprečni ledvični očistek Onglize (saksagliptin) (približno 230 ml / min) je večji od običajne ravni ledvične filtracije (približno 120 ml / min), kar kaže na njeno aktivno izločanje preko ledvic. Približno 22% uvedenih oznak C14Oglyses (saksagliptin) so našli v blatu, delno izločeni iz žolča in delno predstavljajo neabsorbirani izhodni produkt.

Rezultati klinične študije saksagliptina v kombinaciji z drugimi antidiabetiki.

Kombinirana shema za primarno zdravljenje z Onglizo (saksagliptin) in metforminom so preučevali v študiji, ki je trajala 24 tednov in je vključevala 1306 predhodno nezdravljenih bolnikov s slabo nadzorovano sladkorno boleznijo tipa 2 (izhodiščni HbA1c = 9,5%) [24]. ]. Bolniki so bili randomizirani na monoterapijo z metforminom ali Onglizo (saksagliptin) (10 mg) ali kombinirano zdravljenje z zdravilom Ongliza (saksagliptin) (5 ali 10 mg) in metforminom (z začetnim odmerkom 500 mg na dan s povečanjem na 2000 mg na dan). Izkazalo se je, da je kombinirano zdravljenje učinkovitejše od obeh vrst monoterapije: oba odmerka zdravila Onglyz (saksagliptin) v kombinaciji z metforminom sta zmanjšala raven HbA1c za 2,5% od izhodiščne vrednosti, monoterapija z Onglizoy (saksagliptin) - le za 1,7%, in metformin - za 2,0%.

V randomizirani, s placebom nadzorovani dvojno slepi študiji, ki je vključevala 743 bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2 z nezadostnim glikemičnim nadzorom (HbA1c = 8%), ki so prejemali monoterapijo z metforminom (več kot 1500 mg / dan), je dodatek Onglise (saksagliptin) kot dodatno zdravljenje ( 24 tednov v odmerku 2,5; 5 ali 10 mg / dan) je znižala raven HbA1c za 0,7%; 0,8% oziroma 0,7%.

Na sl. 3 jasno kažejo rezultate te študije, ki kažejo dodatne pozitivne učinke, ko se zdravljenje z metforminom doda Onglizy (saksagliptin): zmanjšanje glukoze na tešče (za 1,33 mmol / l v primerjavi s placebom) in postprandially, kar je povzročilo izrazito zmanjšanje HbA1c; postprandialna nihanja glukoze so bila veliko manj pogosta. Ugotovljenih ni bilo nobenih statistično značilnih sprememb telesne teže bolnikov po zdravljenju s Anglizo (saksagliptin) kot tudi povečanjem manifestacij hipoglikemije v primerjavi s placebo skupino [9].

V drugi 24-tedenski študiji, ki je vključevala 768 bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2 z nezadostnim nadzorom z uporabo submaksimalnih odmerkov glibenklamida (HbA1c = 8,4%), po 4 tednih jemanja glibenklamida v odmerku 7,5 mg pri eni skupini bolnikov t dodatno je bil predpisan Ongliz (saksagliptin) (2,5 ali 5,0 mg / dan), v drugem pa se je odmerek glibenklamida povečal na največ (15 mg / dan). Onglise (saksagliptin) v obeh odmerkih je povečal učinkovitost zdravljenja v primerjavi z zvišanim odmerkom glibenklamida: HbA1c se je zmanjšal za 0,5-0,6% začetne ravni, medtem ko je približno 22% bolnikov doseglo ciljno raven HbA1c (pod 7%). v primerjavi z glibenklamidno skupino, v kateri se je HbA1c povečal za 0,1%. Dodajanje Onglise (saksagliptin), v nasprotju s povečanjem odmerka glibenklamida, je izboljšalo glikemijo na tešče in po obroku ter povečalo odzivnost b-celic na glukozo [37].

52-tedenska študija [40], v kateri je sodelovalo 858 odraslih bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2, ki so jemali več kot 1500 mg / dan metformina in ki so imeli raven HbA1c več kot 6,5-10%, je pokazala, da je dodajanje 5 mg temu zdravljenju / dan Onglises (saksagliptin) je povzročil zmanjšanje HbA1c za 0,74%, kar je primerljivo z zmanjšanjem HbA1c za 0,80% v skupini, v katero je bil glipizid dodan monoterapiji z metforminom v povprečnem dnevnem odmerku 14,7 mg / dan. Razlika med skupinami je bila 0,06% (95% interval zaupanja od –0,05 do 0,16%). Dodatno zdravljenje z zdravilom Ongliza (saksagliptin) je spremljalo zmanjšanje telesne mase v primerjavi z glipizidom (–1,1 kg in + 1,1 kg;< 0,0001) и ощутимо меньшей частотой гипогликемий (3,0 vs. 36,3 %; p < 0,0001) без эпизодов тяжелой гипогликемии в группе Онглизы (саксаглиптина). Кроме случаев гипогликемии, частота других нежелательных эффектов, связанных с лечением, была значительно ниже у больных, получавших Онглизу (саксаглиптин) (9,8%), чем у принимавших глипизид (31,2 %).

V študiji [20] je bilo zdravilu Onglise (saksagliptin) dodano zdravljenje s tiazolidindionom (TZD) pri 565 bolnikih (izhodiščna vrednost HbA1c = 8,3%) z neustrezno nadzorovano hiperglikemijo z monoterapijo s stabilnimi odmerki TZD (pioglitazon 30 ali 45 mg, rosglitazon - 4 ali 8 mg, za več kot 12 tednov). Dodatek 2,5 ali 5,0 mg / dan zdravila Onglise (saksagliptin) po 24 tednih je povzročil izrazitejše zmanjšanje ravni HbA1c (–0,7 ali –0,9%) v primerjavi s placebo skupino (–0,3%). Ciljna raven HbA1c je bila dosežena pri 42% bolnikov, ki so prejemali Ongliz (saksagliptin), in le pri 26% v kontrolni skupini. Glikemija na prazen želodec in postprandially (slika 4), kot tudi HOMA-2 indeks (ocena funkcije celic b) v skupini Onglise (saksagliptin), se je izboljšala, medtem ko se v skupini za primerjavo ni spremenila.

Nedavno so bili objavljeni rezultati prve vzporedne študije [41], ki je primerjala učinkovitost kombinacije z metforminom dveh zaviralcev DPP-4: Onglise (saksagliptin) in sitagliptina pri zdravljenju bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2, pri katerih metformin ni zagotavljal ustrezne glikemične kontrole. Bolniki, ki so imeli 6,5-10% glikoziliranega hemoglobina s konstantnim odmerkom metformina 1500–3000 mg / dan, so bili naključno razporejeni v skupine, ki so poleg metformina prejemale tudi 5 mg Onglysa (saksagliptina) (n = 403) ali 100 mg sitagliptina (n = 398). ) Enkrat na dan. Po 18 tednih zdravljenja je bila razlika med začetno in končno ravnijo HbA1c pri bolnikih, ki so prejemali Ongliz (saksagliptin) ali sitagliptin, –0,52 oziroma –0,62% (razlika med skupinami 0,09%; 95% interval zaupanja - od 0,01%). 0,20%), kar se šteje za primerljivost rezultatov. Delež bolnikov, ki so med zdravljenjem dosegli terapevtski glikemični odziv (raven HbA1c ≤ 6,5%), je bil pri dveh skupinah bolnikov blizu, dosegel je 26,3% pri zdravljenju z zdravilom Ongliza (saksagliptin) in metforminom ter 29,1% s sitagliptinom in metforminom.. Obe vrsti zdravljenja so bolniki dobro prenašali, pogostnost in resnost neželenih učinkov sta bili primerljivi v obeh skupinah. Primeri hipoglikemije, večinoma blagih, so bili opaženi pri približno 3% bolnikov v vsaki skupini. Zmanjšanje telesne mase v obeh skupinah je bilo približno 0,4 kg. V skupinah, zdravljenih z Onglizom (saksagliptinom) ali sitagliptinom, ni bilo razlik v pogostnosti manifestacij najpogostejših pojavov, kot so okužbe sečil (5,7% in 5,3%), nazofaringitis (4,0 in 4,0%), driska. (2,5 in 2,5%). Tako je študija pokazala primerljive rezultate učinkovitosti kombinirane uporabe Onglise (saksagliptin) in sitagliptina z metforminom v smislu izboljšanega nadzora glikemije, varnosti in prenašanja zdravljenja. Poudariti je treba, da je bil podoben terapevtski učinek dosežen z odmerkom Ongliz (saksagliptin) 5 mg in sitagliptinom 100 mg, kar kaže na manjšo obremenitev encimskih in transportnih sistemov jeter in ledvic med dolgotrajnim dajanjem Ongliseja (saksagliptina) v primerjavi s sitagliptinom. Opozoriti je treba, da se Ongliz (saksagliptin) lahko predpisuje v stalnem odmerku 5 mg na dan pri bolnikih z blago do zmerno jetrno odpovedjo.

Ongliza (saksagliptin) je edini zaviralec DPP-4, ki ga lahko predpišemo bolnikom z zmerno do hudo ledvično insuficienco v odmerku 2,5 mg na dan. Uporaba drugih zaviralcev DPP-4, ki se trenutno uporabljajo v rutinski klinični praksi, ni priporočljiva.

Varnost in prenosljivost Onglyz (Saksagliptin)

Pomembna prednost antidiabetičnih sredstev iz skupine zaviralcev DPP-4 je dober varnostni profil. Glede na klinične študije bolniki to dobro prenašajo z Onglizom (saksagliptinom). Po jemanju zdravila ni bilo neželenih učinkov, kar potrjujejo rezultati laboratorijskih preiskav po 2 tednih jemanja zdravila Onglise (saksagliptin) v odmerku do 40 mg; uporaba zdravila tudi ni vplivala na parametre intervala QT na elektrokardiogramu [5].

Primeri hipoglikemije so redki. V študijah, ki so uporabljale različne odmerke zdravila, ni bilo očitnih stranskih učinkov, odvisnih od odmerka. Pogostost in obseg neželenih učinkov sta podobna tistim v kontrolni skupini (placebo). Najpogostejši so bili: glavobol, okužbe zgornjih dihal in sečil, nazofaringitis. Ni vpliva na število limfocitov ali posebej nevtrofilcev, kar negativno vpliva na imunski sistem. V rezultatih drugih laboratorijskih testov, vključno s testom delovanja jeter, niso bile ugotovljene nobene nepravilnosti [38].

Zdravilo Ongliza (saksagliptin) se dobro prenaša tudi kot del kombinirane terapije. Pri uporabi Onglises (saksagliptin) v kombinaciji z metforminom, glibenklamidom in TZD v primerjavi s kontrolno skupino bolnikov [21, 24, 37] niso ugotovili pomembnih razlik v pogostnosti in naravi neželenih učinkov.

Hipoglikemija

V terapevtskih odmerkih zdravila Onglise (saksagliptin) do 10 mg v izvedenih študijah ni bilo povečanja pogostnosti hipoglikemije v primerjavi s placebom. Pri monoterapiji so se simptomi hipoglikemije pojavili pri 6,3% bolnikov, ki so jemali Ongliz (saksagliptin) v majhnih odmerkih (2,5–40,0 mg), v primerjavi s 1,5% bolnikov v skupini s placebom in 13,6% tistih, ki so jemali visoke odmerke zdravila Onglise. (saksagliptin) (100 mg) [38].

V kombinaciji z Onglizejem (saksagliptinom) in glibenklamidom se je hipoglikemija pojavila pri 14% bolnikov, kar je primerljivo z rezultati pri skupini z navzgor titracijo glibenklamida (10%) [37]. Nizko pojavnost hipoglikemije so opazili pri kombinaciji Onglise (saksagliptin) s TZD (4,1 in 2,7% za odmerke 2,5 oziroma 5,0 mg) v primerjavi z 3,8% pri monoterapiji s TZD, potrjen pa je bil le en primer hipoglikemije. v skupini Onglizy (saksagliptin) 2,5 mg [21].

Tako pojav novih antidiabetičnih zdravil, katerih delovanje temelji na povečanju učinka endogenih inkretinov, odpira nove možnosti za zdravljenje sladkorne bolezni tipa 2. t Kljub dejstvu, da sta dva razreda teh zdravil (inhibitorji DPP-1 in analogi GLP) pripadali kemijsko različnim in strukturno neodvisnim spojinam, imajo podoben mehanizem delovanja, ki je sestavljen iz uravnavanja homeostaze glukoze z vplivanjem na sintezo insulina in glukagona, odvisne od glukoze, vpliva na porabo. hrano in spodbujanje himuma, proliferacijo in diferenciacijo b-celic trebušne slinavke. Pomembna prednost inhibitorjev DPP-4 je možnost njihove uporabe v obliki tablet, za razliko od injekcijskih analogov GLP. Prav tako je pomembno, da zaviralci DPP-4 ne povzročijo pomembnih stranskih učinkov, ne povečajo pogostnosti hipoglikemije in ne povzročijo povečanja telesne teže. Inhibitorji DPP-4 so učinkoviti kot monoterapija in v kombinaciji z metforminom, derivati ​​sulfonilsečnine, TZD. V večini opravljenih študij je dodajanje inhibitorja DPP-4 Anglizy (saksagliptin) dodatno znižalo raven glikoziliranega hemoglobina, primerljivo z uporabo dodatnih hipoglikemičnih sredstev drugih skupin. To še posebej velja v primerih, ko največji možni odmerki zdravil za zniževanje glukoze ne zagotavljajo zadostnega nadzora glukoze v krvi pri bolniku. Izvajanje novih obsežnih raziskav o uporabi zaviralcev DPP-4 bo pripomoglo, da bo ta razred zdravil zavzel stabilno mesto v strategiji zdravljenja sladkorne bolezni tipa 2.

Koristi in škodo ogljikovih hidratov: seznam izdelkov z visoko in nizko vsebnostjo

Dekakcija sončničnih semen od pritiska